蒋介石主动在上海发起进攻，将日军的注意力从华北拉到了华东，陈诚率兵抗战
从上海1932年“一·二八抗战”以后，为防止日军溯江西上，控制长江，将中国拦腰截断，蒋介石最先开始整顿沿长江各要塞。随后于1935年，展开了全国性的国防工事修筑工程。1936年先后发生了“两广事变”和“西安事变”。“两广事变”，广东的陈济棠割据局面瓦解，广东事实上为南京政府控制，广西李宗仁、白崇禧向南京屈服，不想也无力挑起新的内争。“西安事变”，蒋介石虽然被迫放弃“剿共”政策，但就当时来说，一者蒋早有和中共和谈的企图，在红军长征途中和刚到陕北时就派陈立夫和张冲等人和中共接洽；二者中共也被迫接受了国民党的改编要求，国共合作开始；第三，“西安事变”后，蒋介石中央军开人西北，事实上控制了陕西和甘肃。东北军、西北军的原有体系瓦解，事实上听命于南京，完全失去了原有的相对独立的地位和相对独立的系统，蒋介石在大陆失败逃往台湾后，认为“西安事变”使他失去了“消灭”中共的一个最好机会，是他失败的根源。当时红军退往陕北，陕北人烟稀少，物产贫乏，确实难以生存和发展，若东北军、西北军和中央军合作联合进攻，红军恐怕难以立足。问题是此时日本侵略正急，全国抗日情绪高涨，东北军、西北军上下都不愿再打内战，蒋介石在“西安事变”中如果不妥协，东北军和西北军有可能倒向中共。红军长征，中央军以追击为名，趁机进入贵州、四川和云南，使这些省份事实上也在某种程度上为南京政府所控制，这样，到“西安事变”发生后的1937年初，南京政府对大多数省份做到了军事统一、财政统一、号令统一，这和1931年“九·一八事变”发生时，南京政府只能完全控制江苏、安徽、浙江、河南、湖北以及某种程度上控制福建、湖南、江西不可同日而语。
按照蒋介石的作战计划，对日本作战是深沟高垒、节节抵抗，使战争成为持久消耗战。另外，他认为单以中国的力量，难以取胜日本，中国要坚持下去，必须争取外援，等待国际形势的变化。蒋介石的这种对日思想，1934年他在庐山军官训练团所作的长篇演讲《抗敌御侮与复兴民族》中表达得非常清楚。
1937年“七·七事变”发生之后，中日战争已一触即发。此时，从中国方面来说，准备是相当不充分的：国防工事工程全面刚刚展开；1934年底提出的到1938年整编60个师的4年整军计划，也因国内事变不断，一拖再拖。但“七·七事变”发生后的形势，已明确表示出来，中日战争不可避免，所以蒋介石决心主动在上海发动进攻，先将日军赶出上海，并策划封锁长江出口，将长江内日本船只，一网打尽。1930年7月9日，蒋介石电令正在四川整编川军的何应钦离川赴南京，编组军队准备抗战。7月17日，蒋过各界名人在庐山座谈，声称：“我们固然是一个弱国，但不能不保持我们民族的生命，不能不负起祖宗先民所遗留给我们历史上的责任。”“卢沟桥事变的推演，是关系中国国家整个的问题，此事能否结束，这是‘最后关头’的境界。”“万一真到了无可避免的‘最后关头’，我们当然只有牺牲，只有抗战。”“如果战端一开，那就是地无分南北，人无分老幼，皆有守上抗战之责任，皆应抱定牺牲一切之决心。”随后，令宋哲元严守北京城。
1937年8月2日，蒋介石召集高级将领会议，决定设立对日作战大本营，自任大元帅（8月12日，决定撤销大本营，仍以军事委员会指挥）。8月4日，大本营制订了以进行持久消耗战为核心内容的应敌计划。
“七·七事变’爆发时，张治中正任京沪警备司令，他曾于1932年“一·二八抗战”时率第五军和十九路军一起作战，主张在上海先发制人。7月30日，张治中向蒋介石提出具体意见，称若日军有增兵上海或在上海提出无理要求的征候时，主动发起进攻，争取主动。南京政府复电“应由我先发制敌，但时机应待命令”。蒋介石也认为应该在上海主动进攻，1937年8月初，他和陈诚、熊式辉谈话说：“上海失守，南京固难守住，这是显而易见的事。不过我们要把眼光看远一些，应以全盘战局着想。敌人侵华，早已处心积虑，熟读了中国战史，对中国历代兴亡之道无不了然。今天，我最担心的是敌人如由河北打到山西，渡过黄河，由陕西南下四川，进而攻云南、贵州，这是效法元朝忽必烈亡宋之路，再由西南向东席卷。到那时，我们纵使保有沿海各省，敌人可用海军封锁海口，形成数面包围夹攻，我们还有生路吗？为彻底摧毁敌人这一奸计，我们唯一的办法，就是在上海开辟战场，迫使他们力量分散，在沿海各省陷入泥沼中而不能自拔。至于我们的军力，不妨逐渐西移，迁都重庆，诱敌西上，就变成敌人难攻而我们易守了。只要我们能坚持抗战到底，未有不把敌人拖垮的。”1937年8月11日，张治中率全军推进上海，12日晨，张治中到达上海。
按张治中的计划，进攻部队于8月13日拂晓前，完成了对虹口、杨树浦等日军据点的攻击准备。但由于蒋介石要争取国际上的同情，坚持日军不首先攻击，中国军队不主动作攻击行动。8月13日拂晓，当进攻行动已准备就绪时，南京统帅部命令张治中“不得进攻”。张治中回电称：“我军业已展开，攻击准备也已完毕。”回电仍命“不得进攻”。张治中原定13日拂晓攻击，趁日军措手不及，一举将日军击溃。此一延误，遂使进攻到8月14日午后才发起。蒋介石今冯玉祥为第三战区司令长官，负责指挥上海方面作战。
后来，张治中一直对蒋介石延误上海进攻近两天，使他的对日军发动突袭，将日军一举击溃，控制整个上海的计划未能实现认为“太可惜了”。张治中的目的是整个上海，而蒋介石的目的是诱使日军到上海方面作战，当然也就不能将日军一举赶出上海了。
1937年2月15日，陈诚在完成了瓦解东北军、西北军工作后，乘飞机返回南京。随后，以军政部常务次长身份，仍旧负责军队整理工作，并视察各地国防工事构筑情况。4月，蒋介石准备再次组建庐山训练团，调训中高级军政人员和中小学校长，陈诚奉派为筹备主任。6月，兼任庐山军官训练团教育长。7月1日庐山军官训练团开学，不久，即爆发了“七·七事变”。由于战事不断扩大，在训练期间，每天都有受训将领离开去前线，每天集合时，陈诚手里都拿着一张名单，对着名单点叫在场的有关将领，被点到的将领应声站出来后，陈诚便当面指令，让他赶快到前线去，率部抗战。有一天，蒋介石训话一直讲了几个小时，仍不结束，陈诚怕耽误上前线将领的行程，就到台上要求蒋缩短讲话时间。
8月15日，蒋介石命陈诚立即到南京，蒋介石命他做3件事：①赴华北向晋、陕将领说明中央之抗战决心与准备；②赴上海视察张治中部作战，并协助之；③速拟定战斗序列。18日晚，陈诚与白崇禧、黄绍竑等人会商战斗序列，由陈诚将各将领的历史、个性、能力口述一遍，作为参考。19日，即与熊式辉一起去上海考察。考察结束返回南京，向蒋介石报告说：“敌对南口，在所必攻，同时亦为我所必守，是则华北战事扩大已无可避免。敌如在华北得势，必将利用其快速装备沿平汉路南下直赴武汉，于我不利。不如扩大淞沪战事以牵制之。”这种意见，和蒋介石的将日军主力吸引来上海的战略思想基本吻合，蒋乃决定扩大上海战事，向上海增兵，任命陈诚为第三战区前敌总指挥兼第十五集团军总司令，由罗卓英任副总司令，下辖第十八军罗卓英部和第五十四军霍揆彰部，负责蕴藻浜以北的防务。同时，由张治中的第九集团军负责中路作战，张发奎的第八集团军负责右路作战。不久，湘军刘建绪第十集团军，桂军廖磊第二十集团军和薛岳的第十九集团军赶到沪淞前线，乃调整作战部署，以张发奎为右翼总司令，辖张发奎的第八集团军和刘建绪的第十集团军；张治中为中央军总司令（后为朱绍良）辖第九集团军和廖磊的第二十集团军；陈诚为左翼总司令辖罗卓英的第十五集团军和薛岳的第十九集团军。另外，第三战区还有9个师的直属部队。
沪淞抗战国民党共调集了近70个师70万人参战，日本方面在正面使用了11个师团、另有海军陆战队6000名。炮300门、战车200辆、飞机200架以及驻上海的日本舰队参战。由于在正面难以突破，11月5日，日军在杭州湾登陆，抄袭中国军队侧后方，中国军队于11月12日全面撤退。淞沪作战，除海空军外，日本共使用了14个半师团，30万人左右。
由于日本军队装备精良，中国军队伤亡很大。胡宗南的第一军，在上海北郊作战，接防后，“士气旺盛，作战顽强，对敌人寸土必争，每屋必战，打了一个星期，始终守住阵地，因此伤亡惨重。胡宗南一声不叫，顾祝同知道了，在电话中说今晚派某部换防，胡才说再不换防，明天我也要拿枪上火线顶缺了。”战后检查胡宗南第一军第一师李铁军部，军官多数阵亡，士兵共补充兵员4次，接防换防5次。损失惨重。
鉴于在上海作战，国民党军受到日军海陆空联合进攻的实况，8月底，张发奎和张治中，即联合“建议于最高统帅部，主张对上海作战，使用兵力的最高点，应作一个精密的数字计算，并建议如果超过这个限度仍不能压制当面的敌人时，则我们的战略应转变为持久消耗战。须先以10个师的兵力预先占领苏嘉、吴福线之既没阵地，以为第二抵抗线，此10个师的兵力除非在扩张战果方面，不得为其它状况而使用。我们二人并明白表示，愿自接受敌人攻击之日起，负责固守此既设阵地3个月时间的责任”。从以后的战况看，张发奎和张治中的意见，无异是最正确不过的。但蒋介石不赞成这个建议，“他的意见认为上海是必争之地，应不惜一切牺牲来确保这一地区”。此时日军大批增援部队尚未到，战场上日军攻击尚不激烈，所以很多将领都认为日军的“攻势已至极点”。第三战区司令长官冯玉祥也判断认为“淞沪方面的战况已经稳定了”。
9月中旬以后，日军大批增援部队来到，战事对中国军队不利。10月中旬，广西部队来到沪淞前线，李宗仁、白崇禧都到上海视察。白崇禧认为桂军英勇善战，力主反攻，并亲到前线指挥。这时正值国联即将开会，蒋介石也想打一个胜仗，在国际上显示中国军队力量。“反攻前，调集了一些炮兵，并准备好施放烟雾，予以支援，但这时已无飞机，只好将桂军6个师全部用上。是日晨风向不利，烟雾反吹向我方，炮兵看不清目标，无法支援。日军炮多威力大，视界清楚，我炮一发射即刻被压制。似知道我反攻部署，预先将坦克及炮兵机枪等火力布置好。桂军官兵不知厉害，挺直身体毫无掩蔽地向敌阵猛进，拿起步枪向坦克冲锋。敌人放桂军官兵进到阵地前，即用火力前后封锁，猛烈射击。肉体挡不住子弹，又无藏身之地，桂军纷纷壮烈牺牲。后续部队急忙退却，敌人阵地则丝毫未被突破。”
桂军反攻失败后，日军向南翔、大场一线进攻，但也无大的进展。此时陈诚向蒋介石建议，“应考虑长期抗战，保全部队战斗力，有秩序地逐步退守吴福线、锡澄线，保卫南京安全，不必退守沪西。”这时主管作战的军事委员会第一部（即军令部），“鉴于已被日军攻占了浏河、刘行、江湾、真如等地，后方已无可抽调的增援部队。均建议迅速将上海战场上的主力部队，有计划地逐步撤退到常熟、苏州、嘉兴一线（简称吴福线），及江阴、无锡、嘉善一线（简称锡澄线）进行整补。”这本是作战开始时既定的作战计划，得到了蒋介石的批准。可在10月底这一方案正在开始实施时，“蒋介石突然于11月1日晚10时左右，乘专车来到南翔附近的一个小学校里，随来的有白崇禧、顾祝同等人。随即召开师长以上的将领会议，以约半小时的时间，听取了几个高级指挥官的作战报告。接着蒋介石讲话，……，他说：‘九国公约会议，将于11月3日，在比利时首都开会。这次会议，对国家命运关系甚大。我要求你们作更大的努力，在上海战场再支持一个时期，至少10天到两个星期，以便在国际上获得有利的同情和支援。……’蒋说这些话，语气很坚定。说完他就走了。”这样，本来已非常不利的淞沪战局，便又苦撑了下去。
11月5日，日军第十军在杭州湾登陆，陈诚向蒋介石报告说：“部队不能打了。如无生力军加入，则应转移阵地，进入第二道防线，调整部队，继续抗战。”8日，第三战区下达了全线撤退的命令。
当淞沪前线下令撤退时，中国军队在正面已呈不支状态，日军第十军于9日占杉江，中国军队更面临后路被截断的危险，加上后退组织不好和日军飞机空袭，后撤几乎近似于清逃。吴福线和锡澄线既设国防工事未经使用，便被遗弃了。
淞沪会战中国军队原来的作战计划是非常正确的，会战开始后前线指挥官诸如陈诚、张发奎、张治中等人也都主张适可而止，不能在上海拼光了老本。但蒋介石在进攻时推迟进攻时间，致使失去了将日军一举击溃的战机；以后又意气用事，坚守上海不退；到最后撤退时，又因国联开会使本已开始的上海撤退中止，结果造成了形同溃逃的上海撤退。这不能不说是蒋介石个人指挥上的重大失误。上海撤退的一再延误，在国民党将领中引起了广泛批评，李宗仁认为，蒋介石将“全国兵力的精华在淞、沪三角地带作孤注一掷”，“我们不能不承认我们的最高统帅部犯了战略上的严重错误”。至于犯错误的原因，李宗仁认为，“蒋先生当初作此次决定的动机，第一可能是意气用事，不惜和日本军阀一拼，以争一日之短长。第二可能是他对国际局势判断的错误。在蒋先生想来，上海是一个国际都市，欧美人士在此投下大量资金，如在上海和敌人用全力火拼一番，不特可以转变西人一向轻华之心，且可能引起欧美国家居间调停，甚至武装干涉。谁知此点完全错误。第三便是由于蒋先生完全不知兵，以匹夫之勇来从事国际大规模战争”。李宗仁和白崇禧也都曾向蒋建议上海战事应适可而止，但都未被蒋接受，李宗仁觉得早应撤退，“试问在长期抗战的原则下，多守一两日和少守一两日，究有多少区别？但是在用兵上说，有计划的撤退和无计划的溃败，则相去甚远。”
陈诚对淞沪抗战的指挥也颇有批评，1938年2月28日他在武昌珞珈山所作的《沪战的经过与教训》讲话中，认为淞沪抗战失败的教训之一是政略和战略不分，“战略原是达成政略目的的一种手段，但是战端既启，就应该以战略为主，不能因政略牵制战略。因为战略保得胜利的时候，政略的环境就可以跟着好转。反过来说，如果战略失利，就是最初认为有利的政略，亦必跟着变化。”这显然是对蒋介石的批评，因为只有蒋一个人才可操作政略和战略。
1937年11月11日，陈诚从昆山后撤。12日受命为第三战区前敌总司令，前往皖南，指挥第三战区部队的后退和整顿。但不久，蒋介石将原第三战区的一部分部队和川军组成第七战区，由刘湘任司令长官，陈诚为副司令长官。第七战区不久撤销。
在守南京问题上，陈诚颇有异议，但由于蒋介石和唐生智要守，陈诚便推荐了他的好友兼助手罗卓英
当中国军队从上海撤退时，蒋介石曾召陈诚去南京，问道：“南京如何守法？”陈诚反问：“是否叫我守？”蒋口答：“不。”陈诚于是说：“如不叫我守，则我不主张守南京。”蒋介石于是命陈诚、何应钦、顾祝同、白崇禧和德国顾问法肯豪森等研究，他们将不能守的研究结果报告蒋，蒋乃派陈诚、顾祝同去皖南整理部队和部署防务，并未放弃守南京的想法。
1937年11月中旬，蒋介石连续召开了三次会议，讨论守南京问题。第一次会议，只有何应钦、白崇禧、徐永昌和刘斐等几个人参加，会上刘斐认为由于日军海陆空协力进攻和国民党军在上海会战中损失过大，南京是守不住的。但因南京是国民政府首都所在地，不作任何抵抗就放弃，当然不行。主张只用象征性的防守，作适当抵抗之后就主动撤退。在兵力使用上，刘斐认为，“用12个团，顶多18个团就够了，部队太多将不便于机动”。白崇禧、何应钦、徐永昌都支持刘斐的意见，蒋介石也说刘的看法很对，但因“南京是国际观瞻所系，守是应该守一下的，至于如何守法，值得考虑”。11月17日晚，召开了第二次会议，参加者为何应钦、白崇禧、徐永昌、刘斐、唐生智、谷正伦和王俊，“唐生智主张南京非固守不可。他的理由是：南京是国府首都，为国际观瞻所系，又是孙总理陵墓所在，如果放弃南京，将如何以对总理在天之灵？”刘斐仍是第一次会议时的主张。
18日晚，蒋介石第三次召开会议，这次参加的人很多。蒋介石首先问李宗仁：“敌人很快就要进攻南京了，德邻兄，你对南京守城有什么意见？”李不主张守城，并表示“倒不如我们自己宣布南京为不设防城市，以免敌人藉口烧杀平民”。蒋介石再问白崇禧，白说他“极同意李宗仁的意见”。蒋介石于是问何应钦和徐永昌，“二人皆异口同声说，他们没有意见，一切以委员长的意旨为意旨。”问到德顾问法肯豪森，“他也竭力主张放弃南京，不作无谓的牺牲。”最后问到唐生智，唐大声疾呼道：“现在敌人已迫近首都，首都是国父陵寝所在地。值此大敌当前，在南京如不牺牲一二员大将，我们不特对不起总理在天之灵，更对不起我们的最高统帅。本人主张死守南京，和敌人拼到底！”蒋介石于是说：“南京是我国的首都，为国际观瞻所系，对全国人心也有重大影响，完全不守是不可以的。应较12个团的兵力酌量增加。”并问：“守南京问题就这样决定，大家看谁来负责好？”唐生智自告奋勇说：“军人以身许国，当此危难之际，何能畏难以求苟安。如果委员长还没有预定人来担任，我愿负此责任，誓与南京共存亡。”蒋介石于是下令特派唐生智为南京卫戍司令长官，罗卓英、刘兴为副。
据唐生智自己回忆，他也不是硬充好汉去守南京，蒋介石几次三番找他，并陪他视察了南京复廓阵地，对他说：“关于守南京的问题，要就是我留下，要就是你留下。”唐生智只得说：“你怎能够留下呢？与其是你，不如是我吧！”蒋介石于是顺水推舟，让唐生智承担下了负责南京防卫的责任。
蒋介石也知道这次他是给了唐生智一个要命的苦差事，所以对唐在军队上的要求极力支持，不久调到唐手下的就有10余万人。唐生智最初也颇有死守南京的决心，他于11月27日向新闻记者谈话说：“本人奉命保卫南京至少有两件事有把握。第一，即本人所属部队誓与南京共存亡，不惜牺牲于南京保卫战中；第二，此种牺牲定将使敌人付出莫大之代价。”
陈诚虽然反对蒋介石死守南京，但看蒋决心已定，便保荐罗卓英为南京卫戍副司令长官，协助唐生智。罗对此非常不解，对陈诚说：“南京的保卫战应该是在外围。上海总撤退时的混乱，你是最清楚的。现在，要固守南京只能准备巷战，能有好结果吗？”罗卓英到南京后，对随行参谋王晏清说：“要守住城，必须以城为依托，牵制敌人，以城外部队进行机动，里应外合才能守住城。今天南京是个孤城，城外除紫金山有我们的部队外，没有大部队集结，所以，只能利用城墙为依托来消耗敌人。因此，我们守城是个持久防御。”罗卓英还说：“我军将士是勇于杀敌的，但我们的守城部队粮弹都缺乏，因此守南京是仓促的，草率的。要守到哪一天，还要看委座的决策。”并表示“人生总有一死，我们死在南京，葬身钟山之下，必为后代所敬仰，还可以教育后人”。于此可见罗卓英对南京守城的悲观了。
1937年12月4日，日军攻陷句容、袜陵关，向南京外围阵地发起了进攻。12月8日，先后攻陷淳化镇、汤山。龙潭。10日起对复廓阵地展开猛攻，当天下午一部日军突入光华门。罗卓英亲率八十八师一部在第一线和日军展开激烈巷战，将攻入中华门日军全部击毙。12日，日军继续进攻，唐生智接蒋介石命令撤退。12日夜，唐生智、罗卓英。刘兴从下关北渡，到浦口。13日，南京陷落。
陈诚取代陈立夫出任政治部长，不惜血本将郭沫若拉了进去，目的只是为了装点门面
1938年1月1日，蒋介石任命陈诚为武汉卫戍总司令，前往武汉，筹划保卫武汉事宜。1月11日陈诚就任武汉卫戍总司令，26日，专门召集各军师参谋长、工兵人员和德籍顾问，商讨武汉地区国防工事构筑计划。
1935年陈诚任陆军整理处处长时，曾筹划过在武汉周围构筑国防工事，此次接受守上海和南京的教训，侧重外围工事建筑。此时中日两国军队正在津浦线南段、平汉线北段和山西打得不可开交，预计下一个战场肯定是武汉，蒋介石对武汉的防卫进展非常重视，2月4日他下手令给陈诚：“陈总司令辞修：武汉附近阵地野战二事，应照新式野战筑城构筑，限期完成，以资各部队官长参观摹仿为要。”在修筑中，德国顾问在技术方面起了相当重要的作用。
国民党的党务、宣传系统一直是一团糟。抗战爆发后，为适应战时需要，裁减冗员，节减经费，蒋介石接受孔祥熙、宋子文等财政官员的意见，裁并国民党中央党政机构，将其都并入了军事委员会编制。为对日保密，军委会各部一律以数字相称，国民党中央秘书处、中央组织部、中央宣传部、中央训练部、中央党务调查统计处和原有的军委会政治训练处合并为军事委员会第六部，以陈立夫任部长，张厉生为副部长。由此可见，第六部职权非常之重，蒋介石对陈立夫期望之高。但陈立夫马上就把一帮CC党棍带入了第六部，不仅在第六部内部打得不可开交，还将战火带到了国民党的地方党组织，由第六部派去地方的人和原有人员展开了一场争权大战。在第六部内部，陈立夫对CC亲信大加重用，而对原有人员恨不得一脚全踢出去。陈立夫的做法马上引起了众怒，人言喷喷，一齐指责陈立夫的是非。蒋介石见弄巧反拙，不得已解散了第六部，恢复政治部接管第六部的职权。此时蒋介石很有让政治部发挥作用的念头，环顾周围诸子，椎陈诚忠诚干练、勇于任事、处事果断，而又颇有头脑，于是便决定让陈诚这把快刀，来清理政治部这堆乱麻。2月6日，政治部成立，陈诚任部长，陈诚荐周恩来和黄琪翔为副部长，周为共产党人，黄为国民党左派接近邓演达的著名人物。陈诚此举，还真有点容纳各方人才，共赴国难的味道。不久，他又将反出CC，和自己关系颇为密切的张厉生保为副部长，替自己在政治部看家。对CC派的其它大员，基本上就是敞开政治部的大门送客了。
陈诚出掌政治部后，很想拉点名人给自己装点门面，共产党方面他拉住了周恩来，反蒋的其它势力中他拉住了黄琪翔，文化人中他看中了郭沫若。
陈诚认识郭沫若，和邓演达有关系。北伐战争开始后，邓演达是国民革命军总政治部主任，郭沫若是副主任，邓和陈关系密切。1927年大革命失败后，郭沫若先是参加了南昌起义，以后流亡日本。1937年“七·七事变”爆发后，郭沫若从日本秘密回国，来到上海，此时陈诚正在上海指挥淞沪会战，便请郭同车到淞沪战场视察。郭想知道陈诚对抗战的看法，就在车中问陈诚：“对这次中日战争的把握如何？”陈回答道：“我们这次抗战要抱定屡败屡战的精神，我们不怕败，要屡败屡战。”陈诚本是南京政府中最强硬的主战分子，郭对其言，颇为信任。
郭沫若此次回国，目的本就是要对抗日有所贡献，郭是文人，专长自然在宣传鼓动方面。陈诚的政治部里，恰恰缺少此方面的人才，便大有延揽郭入政治部之意，一可借郭的鼎鼎大名，二郭接近共产党，又可收陈氏宽容大度、虚怀若谷之声。但与抗日一样，陈诚是坚决“反共”的，所以“政治部中除第三厅外，其余各单位主管及工作人员以及各部队的政治工作人员绝大多数为国民党忠实党员”。政治部第一厅主管军队党务，由贺衷寒任厅长；第二厅管民众组织，由康泽任厅长，贺、康“反共”是出了名的。第三厅的厅长陈诚属意郭沫若，想让他挂个名，而真正权力，想交给曾任何应钦秘书的刘健群，由刘任副厅长。陈诚的如意算盘打得很响，不想中共方面坚决反对刘健群任副厅长，郭沫若一点也不客气地当面对陈诚说：“刘健群是一位干才，就让他做厅长好了，何必要把我的名字加上去呢？”陈诚回答说：“你的大名是连借用一下都不允许的吗？”2月6日，陈诚宴请除周恩来以外的全体厅长以上人员，并当众宣布这是第一次部务会议，并邀请刘健群参加，企图在周恩来不在的情况下，给郭沫若造成既成事实。没想到郭沫若当场即有要告退的表示：“首先要告罪，我自己实在太冒昧。我事先并不知道，今天这会是部务会议，而我竟冒昧地参加了。我自信，我自己还没有充当第三厅厅长的资格。”随后郭沫若出走长沙，表示抗议，为免把事情弄僵，陈只得让步，不再坚持让刘健群当副厅长。郭沫若于是从长沙回到武汉，向陈诚提出了就职的三个条件，即计划、人事安排、预算必须由他提出。随后提出了副厅长、主任秘书及各科干部名单，陈诚基本接受。
对于第三厅的工作，只要是有利抗日的，可以说陈诚都是支持的，但对有宣传共产党嫌疑的，也是毫不客气地加以反对。1938年“七·七事变”一周年之际，政治部开展献金活动，一开始，陈诚表示怀疑，说：“我们找有钱人来摊派，那是行的，但你要大家自动来献，谁肯来呢？你们一定会失败。”但看到第三厅态度坚决，他也表示支持，以湖北省主席的身份，亲率省府重要官员到武昌司门口献金台，献出了一万元，又由他主持的政治部和武汉卫戍总司令部各献一万元。1938年台儿庄会战胜利后，第三厅编了一个《抗日将军李宗仁》的小册子，其中对李宗仁多有褒扬，由于宣传的是李宗仁，对蒋介石的声望不利，陈诚便不准发。他发出训令说：“近查三厅所印行各种宣传文件中，每有‘人民’、‘祖国’、‘岗位’等字样，此种文字殊不妥帖。‘人民’应一律改用‘国民’，‘祖国’改用‘国家’，‘岗位’改用‘职分’。以后凡有对外文件须经呈部核准之后，再行印发。”
陈诚出掌政治部，实际上是蒋介石看陈立夫不行，让他代替自己稳固地位。所以陈诚在政治部长任上，也鼓吹出一套效忠蒋介石的言论。1938年7月7日，陈诚发表了题为《服从领袖的真谛》的讲话，声称：“其实我们之所以要服从总裁，最主要的意义，也可以说便为着要实行主义。因为总裁是代表主义的，我们要实行主义，只有在总裁领导下去努力，主义才能顺利实行。”以后更称“1、有领袖，主义才能发扬光大；2、有领袖，革命才有固定的重心；3、有领袖，中国才能真正的完成统一；4、有领袖，抗战建国才能达到必胜必成”。所以“服从领袖的意旨、执行领袖的命令，这是全民应有的天旨”。
陈诚这种对蒋介石绝对忠诚的性格，当然为蒋所信任。1938年6月，他出任第九战区司令长官，并兼任湖北省主席，身兼数职，难怪连日本发行的《最新支那要人传》中，也推测陈诚将是蒋介石的继任者了。1938年11月，武汉会战结束，陈诚赴重庆见蒋介石，声称：“兼职过多，不仅招致物议，抑且有误事公。请就可能，界以专职，或可无大遗误。”蒋乃命陈“以办理政治部事宜为主，鄂省主席则令严立三兼代”。可见蒋对政治部之看重。
陈诚出任三青团书记长，在蒋介石支持下，一口吞下了各种小组织，难过的是，不容易消化
国民党内历来派系林立，1932年蒋汪合作以后，出现了新的变化，原有的派系由于人员渐老，脱离青年而失去了活力，新成长起来的属于CC派的“青白团”、“同志会”，属于黄埔系的“复兴社”和属于汪精卫派的青年骨干分子斗得比原来更加火热，大有长江后浪推前浪的势头。但和过去不同的是，过去的一些派别大都反对蒋介石，如胡汉民派。丁惟汾派、西山会议派等。新兴的小组织在蒋江合作的前提下，并不反对蒋介石。抗日战争爆发后，蒋介石就有将各种小组织全统一在自己名下的念头，搞一个“三民主义青年团”。
“三民主义青年团”开始酝酿的时候，只有蒋介石、陈立夫、刘健群和康泽几个人，每三天或一星期开一次会，每次开会都是蒋介石召集的。第一次会是1937年9月中旬在南京中山陵园蒋介石别墅，蒋介石说：“现在抗战已经开始了，过去秘密的小组织形式不合需要了，要来一个大组织，把党部的（指CC）、同学的（指复兴社）和改组派都团结起来；并以此为中心，要求各党各派的团结和全国的团结。你们去把这个问题研究一下。”
第二天晚上陈立夫约集了张道藩、余井塘、萧挣、徐恩曾、周佛海、贺衷寒、丰悌、萧赞育、康泽开会协商，后又和蒋介石开会，决定用“三民主义青年团”这个名字。陈立夫说：“党里面有几个人的意见要加上‘中国国民党’几个字。如果用三民主义青年团，就是‘中国国民党三民主义青年团’。”“国民党名声不好”，蒋介石不等陈立夫说完，就打断说：“有你这‘中国国民党’几个字，大家就不来了。我看就是用三民主义来号召的好，用我的名义来号召的好。”于是便决定了用“三民主义青年团”这个名字。
又一次开会，康泽向蒋介石请示成立“三民主义青年团”一事可否让汪精卫知道，蒋答道：“可以。还可以说，我们准备推汪先生做团长。”康泽于是去找谷正纲，谷正纲是汪精卫改组派的组织部长。第二天，谷对康说：“汪先生对于这个意见很高兴，不过团长还是希望蒋先生来当。汪先生也要参加，不参加不好，他来，当个评议长好了。”以后，由于战事吃紧，便拖了下来。
但共产党不同意参加。1938年3月下旬，国民党临时全国代表大会在武汉召开，会议除通过“抗战建国纲领”，选举蒋介石为国民党“总裁”、汪精卫为“副总裁”和修改了党章外，决定取消预备党员制，成立“三民主义青年团”。会议决定“三青团”团长由国民党“总裁”自兼，各级干部，由团长指派，蒋介石乃下令陈诚负责筹组“三青团”。国民党临时代表大会后，蒋介石下令解散党内一切小组织，并指派陈诚、陈布雷和康泽起草“三青团”组织要旨。6月16日，蒋发表告全国青年书，随后定下了“三青团”中央临时干事会的24人名单，其中陈诚、陈立夫、吴铁城、朱家骅、张厉生、贺衷寒、谭平山、段锡明、谷正纲等9人为常务干事。
陈诚效忠蒋介石，服从蒋的领导，但并不是对蒋唯命是从，凡事不敢作主张。相反，他是有相当的主见的，首先便在组织处处长的人选上和蒋发生了分歧。蒋介石的意思，筹组“三青团”，说白了，是要所有的人都来效忠和服从自己，所以他属意的组织处处长是康泽。过了几天，蒋介石下来了第二个名单，将组织处长换成了胡宗南。这便是陈诚在蒋面前的杰作。蒋介石仍属意康泽，但也不能不考虑陈诚的意见。就在交下第二份名单的当天下午蒋将康泽叫了去，对他说：“人家说你年纪太轻，资历太浅，不能做中央团部的组织处长。”接着蒋又对康说：“你能不能和胡宗南合作？”康答：“能够。”蒋便说：“叫胡宗南做处长，你来代理这个处长，怎么样？”康答：“好。”于是便这样决定了，组织处长胡宗南，代理处长康泽。
1938年7月9日，“三青团”临时中央干事会在武汉成立，由陈诚任书记长，代替蒋介石负具体责任。这一天，陈诚率全体干事和正副处长宣誓，蒋介石亲任监誓人。
按照蒋介石的意思，在“三青团”正式成立之前和康泽议定，“三青团”是以“复兴社”为核心的，而蒋介石又同意康泽作为“三青团”中央团部重心的。陈诚对此并不知道，因他是书记长，又有勇于任事的作风，所以在工作一开始，就和蒋介石、康泽产生了分歧。
“三青团”成立不久，就决定办“三民主义青年团干部训练班”，由各党部、各级政治部和军委会战时工作干部训练团选调200人去受训。这个训练班是训练全国青年干部骨干的，其重要性，显而易见。当这个班成立时，蒋介石将康泽叫去说：“这个班的主任你去担任。”蒋不知道，陈诚早已先下手为强，派了桂永清。康泽说：“陈书记长已经下手令派了桂永清，桂已经就职好几天了。”蒋表示诧异，但对陈诚的任命，也只得承认既成事实了，不久，派陈文渊到训练班担任训育委员会主任委员。
“三青团”干训班开办不久，“三青团”武汉支团酝酿成立，陈诚便要康泽以组织处的名义签派郭仟为支团主任。康泽遵命照办。就在这一天的下午，蒋介石将康叫去问道：“武汉支团要成立了，人事怎么样？”康泽回答：“陈书记长今天上午叫我签郭仟。”蒋介石对陈诚此举非常不满，有点火了，立即下手令要康泽任武汉支团主任，让康泽将手令转交陈诚。康颇感为难，就提醒说：“这个手令交我拿去不大好。”蒋乃让侍从室转去。
陈诚本来对“三青团”的工作比较重视，但由于武汉战事的发展，1938年9月，蒋介石以陈诚需去前方指挥军事为名，将陈调走，“三青团”书记长由国民党中央秘书长朱家骅代理。1940年9月，陈诚正式辞去了“三青团”中央书记长职务。这时，他还有两个职务，即第六战区司令长官和湖北省主席。
陈诚以后在台湾政绩颇著，这和他执政湖北有相当关系，而在湖北，他倚重的是严立三
1937年10月初，蒋介石致电严重，请严出山参加抗战。严以大敌当前，请蒋派他上前线。蒋即派严以督战名义，前往上海。严到上海前线时，国民党部队已开始溃退，严即回南京，向蒋复命。蒋即要严回湖北，任湖北省主席。但严以何成浚对河北熟悉，请由何任主席，11月下旬，蒋改组湖北省政府，由何成浚任主席，严重为民政厅长。但蒋对何非常不信任，西安事变时，张学良邀请何成浚去西安，何拒绝，与何应钦串通一气，坚持对张学良进行讨伐，企图置蒋于死地。严重人虽有点倔，但在国民党政界、军界名声非常好，大家都知道严立三先生大公无私、光明磊落，没有什么蝇营狗苟之事。严重也是不想和蒋介石合作共事的，他知道和蒋介石合不来，也不屑与蒋为伍。可抗战起来了，蒋介石要他来共赴国难，他就不能不来了。
蒋介石既要留住严重，又要赶走何成浚，确实是件难办的事，他想起了陈诚。陈诚是严重一手提携起来的，陈、严关系非同一般。所以1938年6月，蒋任陈诚为湖北省主席，因陈忙于战事，主席一职由严重代理。这样，蒋介石不仅留住了严重，而且因严重的关系，在湖北省政府中还留住了和严一样怪的张难先和石瑛。张难先、石瑛和严重都是所谓湖北“四大怪”中的人物，能够为蒋启用，这在当时，给人一个非常清新的印象。
严重对陈诚的影响是非常大的，陈诚所谓的“三大公开”，实际上是仿效严重，即使以后在公开场合，他也经常引用严重的话来训导部属。
陈诚主持鄂政的政绩之一是惩治贪污。1940年9月，他到湖北亲主省政后，先后枪毙了几名贪污犯，其中有宜昌县长武长青、监利县长黄向荣、省粮政局恩施办事处主任陈国梁等人。武长青是陈的保定军校同学，黄向荣毕业于黄埔军校，陈国梁与当时的民政厅长兼粮政局长朱怀冰颇有渊源。这些人在国民党时代被处决，确实使人感到相当吃惊。陈诚不仅自己廉洁，对其它贪污腐败事件，也敢于揭露，他曾公开骂过孔祥熙，并揭露了胡汉民的女儿胡木兰早年在广州包揽市区粪便而大发横财的臭史。
陈诚比较爱护青年。当时由于缺乏干部，便由军官团。战干团、三青团中，训练大批干部，分派各部队机关服务。由于这些青年缺乏经验，有几个单位的主管便向陈诉苦，说这些青年干部能力不足，缺乏经验，公文不会办，只会唱高调。陈反问说：“你们不想想你们的青年时代是怎样过来的？青年们刚出徒，不会办‘等因奉此’的公文，算不上什么缺点。他们因为没有经验，对事情便不会有成见，指导他们，也许比对有经验的人更容易。”
抗战时的湖北联合中学，是由严重发起的，而且得到张难先和石瑛的支持。1938年6月陈诚出任湖北省主席后，陈诚和严重主持制订了一个《非常时期应变方案》，因武汉即将成为战场，乃决定将中等以上学校全部迁到鄂西和鄂西北，为了解决学生费用问题，决定这些学校实行公费制度，由陈诚以省主席名义兼任校长，副校长由教育厅长兼任。当时联合中学有学生一万多人，所花费用，都由政府负担。陈诚的解释是：“这一万多青年是我们湖北的精华，最重要的资产，我们一定要把他们视为自己的子女，好好教育他们。如果经费发生困难，宁可把省保安团队裁减一两个团，以所节省下来的钱，造就这些学生。”陈诚还拨款为省立教育学院修建了校舍，相继创办了农学院和工学院、医学院。
湖北的禁毒，也是起于严重。湖北省府迁恩施后，严重下令“凡公职人员吸食鸦片，按战时军法处死”。以后，严重更下令“凡在省境内种、吸、售、运、藏鸦片者，一律按军法从事”。当时军委会执法总监部和司法部都反对严的这一做法，严决不妥协，并以辞职向蒋力争。这时陈诚正在重庆，坚决支持严重的严禁烟毒政策，严令得以执行。1940年9月陈诚亲执省政后，于10月27日下令，从1941年元月1日起，凡运、种、吸、卖、藏烟者，不分情节轻重，一律枪决。由于陈诚敢说敢做，对他的命令，谁也不敢轻犯。
陈诚主鄂的创举之一，是他创建的“民生主义经济政策”。它的内容，包括计口授粮、凭证分配、平价供应、物物交换措施。由于当时鄂西大军云集，粮食不够吃，陈诚到恩施后，首先解决缺粮危机，由于第六战区是四川的屏障，蒋介石对第六战区特别重视，曾喊出“军事第一”，“六战区第一”的口号，陈诚便以此为由，向川湘两省要粮。粮食要来了，按人口分配。在各县普遍建立交换站，让农民用米。麦、豆、柴等，到交换站换取食盐、肥皂、毛巾、布匹等。又在各县设平价物品供应处，人民所需生活必需品，可凭证到供应处购买。对公职人员，以人口多少发给实物，每人半年配给白布3丈，每人每星期配给猪肉一斤。当时恩施共有公职人员5万人左右，在计口授粮制度下，人们生活虽不富足，但相当稳定，有条不紊。陈诚的这些措施，得到了诸多好评。
陈诚在湖北还推行“二五减租”，使农民减轻了负担。另外，他在农业生产，工业生产，救济以及公文改革上，也都有相当多的创建。
陈诚执政湖北，从1938年6月到1943年2月离开湖北出任远征军司令官，有四年半的时间。在这段时间中，严重代理主席两年左右，陈诚执政两年半的时间。从湖北执政可以看出，陈诚在行政管理上，是相当有一套的，尤其是他的“民生主义经济政策”和“二五减租”，在当时敢于实行，而且取得相当不错的效果，是需要相当的胆略和魄力的。看陈诚在湖北的作为，也就不难理解以后他到台湾，为什么在政府管理上那样得心应手了。
蒋介石在武汉会战中采取了比较灵活的战略，但具体指挥作战的陈诚颇有非议。会战后，陈诚集团军发展到了7个军
1938年正月1日，陈诚出任武汉卫戍总司令，开始准备在武汉周围和日军作战。此时日军正南北两路对攻，企图打通津浦路，和李宗仁指挥的第五战区，在徐州附近展开激战。3月末4月初，中国军队在台儿庄一带击溃自津浦路南下的日军矾谷廉介第十师团，歼敌二万余人，取得轰动一时的台儿庄大捷，蒋介石想扩大战果，将大批军队调往徐州一带。5月中旬，大批日军对徐州一带形成合围之势，李宗仁见战略牵制的目的已达，便于5月19日放弃徐州，下令突围，李本人仅率长官部千余人从宿县突围，进入安徽。日军随即决定三路围攻武汉。6月9日，中国军队在郑州花园口掘开黄河大堤，使准备沿陇海路西进的日军陷于困境，被迫改变进攻路线，湖长江西上。6月15日，日本天皇召开御前会议，调集9个师团3个旅及海空军约35万人，组成华中派遣军，在烟俊六指挥下开始进攻。中国军队以第五战区李宗仁、第九战区陈诚部共“14个集团军、一个江防军、一个武汉卫戍司令部，57个军，129个师，另配合骑炮工兵及飞机队长江舰队参加作战”。总兵力约一百万人。
吸取上海、南京和徐州、太原作战的教训，蒋介石防守武汉的基本战略是充分利用武汉外围的山河湖泊，进行弹性防御。蒋声称：“现在战局关键，不在一城一地之能否据守，最要紧的是一方面选择有利地区，以击破敌人主力；一方面在其他地区以及敌军后方，尽量消耗敌人的力量。……，今后战事，即将转入山地与湖沼地战。”
6月26日，日军占马挡。7月26日，占九江。到8月份，展开了全面进攻。进攻共分三路：①北路：由第三军司令官稔彦王指挥所属部队沿合肥至信阳的合信公路，攻击信阳。与日军作战的是第五战区的孙连仲第三兵团等部。到10月12日，日军占信阳。24日，占应山，此时中国守军已主动撤出武汉。②中路：进攻的是冈村宁次指挥的十一军主力。8月初，日海军第二舰队突破九江以西的长江封锁线，支援两岸军队夹长江向武汉进攻。8月下旬，日海军在星子登陆。8月初，日军由黄梅经武穴—田家镇—蕲春—黄冈—阳逻一线向武汉进攻。9月初，日军借助毒气，攻下田家镇，迫近汉口。9月20日，冈村宁次以第九、二十七师团和波田支队在长江南岸沿江向武昌进攻。10月26日，该路日军进占武昌。与沿长江北岸进攻日军作战的中国军队是第五战区第四军团李品仙部，与沿长江南岸进攻日军作战的是第九战区第二兵团张发奎部。③南路：8月12日开始，在日海军协助下，日军沿九江至南昌的南浔铁路会攻江西德安，受到第九战区第一兵团薛岳部的坚决抵抗。9月25日，日军绕道万家岭进攻，被薛岳发觉后指挥部队包围，激战一个星期，日军主力万余人被歼灭，这就是当时著名的“万家岭大捷”。日军第九、二十七师团的作战目标本是于占武汉之前截断粤汉铁路，但由于回师支援他部，直到10月27日才在贺胜桥和咸宁之间截断粤汉铁路，此时距中国军队撤离武汉已经有两天了。
武汉会战，按照中国方面的设想，最初打算守到8月底，即算达到目标。可由于日军久战疲敝、物资供应不上以及战场过大，日军不易集中使用兵力和伤亡太大，一直打到了10月底，日军才以伤亡10万人为代价，拿下武汉。
当武汉会战刚开始时，1938年6月14日，陈诚出任第九战区司令长官兼湖北省主席，赴九江组织第九战区司令部，指挥作战。9月20日，蒋介石命将武汉卫戍总司令部归军事委员会直辖，由罗卓英任总司令，负责武汉防务，陈诚专力于南浔路方面的作战。10月上旬，陈诚督率薛岳第一兵团取得万家岭大捷。10月10日蒋介石在汉口得到万家岭获胜的捷报后，立即致电前线指挥官，称“查此次万家岭之役，各军大举反攻，歼敌逾万，足证各级指挥官指导有方，全体将士忠勇奋斗，局胜嘉慰。除陈长官当赏5万元，本委员长另赏5万元，以资鼓励”。但由于武汉撤退时部队稍有混乱，蒋介石非常不满，致电陈诚称：“敌人广播称：此次我军退出新店镇、囗阳时，不特枪弹遗弃，即碗筷亦多失落，种种狼狈情形，资为笑谈。”此等行为，“不仅无耻，无以对年余抗战牺牲清先烈，且完全丧失革命之精神。”另外，蒋此时对陈诚不满，还有一个表现，即是在不通知陈诚的情况下，将第二兵团司令张发奎免职。张发奎自1936年1月即在陈诚保荐下，指挥陈诚的十八军，在杭州一带负责对日作战的准备工作。淞沪抗战爆发后，任右翼司令官。此次南浔作战，张发奎曾指挥第四军从九江附近在不利的条件下撤退。因为第四军是张的起家部队，蒋介石便疑心张发奎撤退是为了保存实力。九江附近作战结束后，蒋介石即以“张总司令发奎即行调回”的名义，变相地将张撤了职。张对此非常不满，回到武汉，即自请接受军法审判。因张确实是在不利的情况下撤退的，蒋以此将张撤职，张接受军法审判简直是让蒋难堪，所以何应钦打圆场说：“你在九江指挥经过完全正确，我早已向蒋先生为你解释，但未接纳。后来陈辞修将军又向蒋先生解释，并说你在九江的撤退，是他命令你做的，如果处分应该处分他，他将撤退责任承担起来后，蒋先生已对你无问题了。”张发奎为此对何应钦和陈诚非常感激，自称：“何应钦将军的关心，我很感激，对陈辞修将军勇于负责的态度，我尤为敬佩。但事实上，九江附近之撤退，确实是我自己决定的。陈将军并未下达任何撤退命令，陈将军如此爱护，并不是与我私交深厚，而是完全同意我的处置，不能使我受委屈。”过后，蒋介石也觉得此举对张有欠公正，便任命张发奎取代何应钦，负责两广军事，代理第四战区司令长官。
武汉会战在撤退时陷于混乱，蒋介石对陈诚不满，而陈对蒋的指挥也颇有意见，他在会战后总结经验教训时说：“武汉撤退时机，最初决定8月底，后改为九·一八，又改为9月底、双十节，直至10月20日，领袖尚在武汉。于是转战数月之残破部队，不能不在金牛、保安线上竭力苦撑，以致以后转移未能按计划实施，陷于清退。”陈诚此言中之意，显然是在指责蒋介石。武汉会战结束后，陈诚将第九战区司令部迁往长沙，在处理完长沙大火的善后和参加完南岳军事会议后，即将第九战区司令长官一职交给了薛岳代理，自己前往重庆，专任政治部长。而十八军，在上海淞沪抗战后，已扩编成十八、五十四、七十九三个军，分由黄维、霍揆彰、夏楚中任军长。武汉会战后，陈诚系部队有十八、五十四、七十九、七十五、八十七、九十四、九十九共7个军，这些部队都分布在薛岳为司令长官的第九战区和以后陈诚为司令长官的第六战区。
陈诚惯于吞并别人的部队，没想到顾祝同把墙脚挖到了十八军。而同时，陈诚和陈果夫在重庆展开了一场争夺党权的大战
顾祝同在国民党将领中，可以说是脾气最小的，所以和谁都不大发生争吵。1937年底，十八军在皖南一带整补，陈诚调任武汉卫戍总司令后，十八军主力也调到江苏北部九江一带作战，其所属的六十七师，留在了皖南，归第三战区司令长官顾祝同指挥。六十七师的装备是相当好的，战斗力很强。顾祝同在部下的怂恿下，将这个师留在第三战区。这时罗卓英为第十九集团军总司令，一再致电顾祝同，要求顾准许六十七师回归十八军建制，顾皆置之不理。六十七师师长莫与硕经不住顾祝同高官厚禄的引诱，答应了顾祝同的要求，让出了师长的职位，而升任为八十六军军长。顾便委任自己的江苏同乡陈颐鼎为师长。不久，日军发动打通浙赣铁路的攻势，莫与硕率部守衢州，作战不力，衢州失守，顾祝同将莫撤职查办，六十七师进与陈诚完全脱离了关系。
由于顾祝同指挥浙赣作战失利，放弃上饶，蒋介石为整顿第三战区作战残破部队，遂将第三战区的八十六军一部分和暂九军一部分，调到陈诚的第六战区，一方面整顿，另一方面也加强了重庆的防卫部队。这支部队调到宜昌三斗坪附近后，陈诚立即毫不客气，大刀阔斧地开始了整顿。俞济时的亲信，暂九军军长冯圣法被免职，被赶回了蒋介石的侍从室。所辖两个师的师长先后被调离，其余干部各奔前程。陈诚调自己的部下到暂九军任职，从此暂九军也入了陈系。对于八十六军，陈诚首先免了副军长陈颐鼎的六十七师师长兼职，专任副军长，师长由十一师政治部主任罗贤达升任，入八十六军建制。八十六军军长方日英过了半年，被陈诚免职，调为第六战区高参，军长由曾任十一师团长、十三师师长的朱鼎卿担任。至于莫与硕，抗战后接收广东，因为贪污，被当时的广东省主席罗卓英枪毙。
陈诚这种大刀阔斧的作法，实际上是得到了蒋介石支持的，蒋介石之所以让八十六军和暂九军去第六战区，实际上也就是借陈诚之手，把方日英、冯圣法整顿掉。
淞沪抗战爆发后，陈诚和张治中也发生了激烈的争斗。先是在上海作战期间，罗卓英率领十八军，在第九集团军总司令张治中指挥下作战。可陈诚到了上海后，一声不响地从张手里夺走了十八军。张治中为此在电话中和蒋介石大吵，并坚持辞掉第九集团军和中央方面军总司令职务，要求回湖南老家。蒋不得已，让张就任了大本营管理部部长后，才让张辞职回家。当时，日本报纸广播大力报道了张治中因和陈诚发生冲突而辞职的事。
张治中回湖南后不久，即出任湖南省主席，不久武汉失守。这时，国军党中央实行焦土抗战政策，准备日军一旦接近长沙，便放火焚毁长沙。由于情报失误，长沙发生大火。此时陈诚正率部驻在长沙，大火发生后，他一面向蒋介石申请处分自己，一面要求枪毙张治中，以致陈、张矛盾更为激化。实际上，长沙大火国民党最高统帅部、张治中都有责任，而责任最大的仍是事后被枪决的长沙警备司令丰悌和警备团长徐良。
事情的经过是这样：按照国民党最高统帅部的指示，当日军到达长沙附近时，焚毁长沙。11月12日，张治中接到情报，说日军已到新河，张于是下令准备焚城。实际上是情报有误，日军此时才到岳阳附近的新墙河。11月12日是孙中山诞辰，这天长沙准备举行火炬游行，绑了好多火把。张治中和丰悌商量执行焦土政策，最后决定派警备团长徐昆指挥，将士兵3人编为一组，组成100个小组，告诉他们以听见警报或看见有地方起火为号，立即放火。恰好这天晚上长沙南门外伤兵医院不慎失火，警备团的士兵不分青红皂白，就到处放起火来，几乎将整个长沙城焚毁。事后，蒋介石赶来长沙，陈诚正在城中，开始追究责任者，结果，丰悌、徐良因“惊慌躁切、辱职殃民”被枪决。张治中“用人失察，防范疏忽，革职留任，以观后效”。陈诚和张治中的争斗告一段落。
陈诚和二陈的争斗起于支持张厉生当国民党中央组织部长。张厉生很早就和陈诚有关系。1928年陈诚当国民革命军总司令部警备司令时，张曾当陈的秘书。总司令部警备司令部被撤销后，张厉生投奔陈果失，干上了党务，但张和陈的关系一直未断。1933年陈诚偕妻去北平游览时，张亲自设宴招待，并将他在北平学生中组织的小组织，命名为“诚社”，取“修辞立其诚”之意。1936年，于右任和戴季陶以陈果夫担任组织部长时间太长为由，要求蒋介石更换组织部长，陈果夫推荐了3个人选：徐恩曾、张厉生、叶秀峰，让蒋在徐和叶二人中选一个。不想中间杀出一个陈诚来，当着蒋介石的面，攻击徐思曾和叶秀峰都是鸡鸣狗盗之徒，支持张厉生为国民党中央组织部长。蒋介石听了陈诚的话，就任命张厉生当了组织部长。
抗战开始后，陈诚出任“三青团”书记长，随后取代陈立夫，出任军事委员会政治部部长。国民党政府迁都重庆后，在重庆举办中央训练团，团长为蒋介石，按蒋的意思，由陈果夫兼任训练团的教育长。这时陈诚正任国民党中央训练委员会主任委员，听到这个消息，就跑去直接对蒋介石说：“让一个痨病鬼当中央训练团教育长，这个训练将成什么样子。”陈果夫患有肺结核病，常常咳嗽，而当时治疗肺结核的有效药品在中国还没有，只能熬着。于是，蒋介石便让陈诚兼任了中训团教育长。
陈诚自己标榜不贪污，不蓄私产，所以对贪污腐化尤其痛恨，他曾公开指名批评过孔祥熙。在私人应酬上，陈诚也不讲排场，家中一切家务，都由夫人谭祥操办，不请保姆。他曾从夫人谭祥口中，听说跟随他多年的副官石心志雇了个佣人，一怒之下，将石心志解了职。还是罗卓英从中斡旋，先收留了石心志，又向陈诚解释，石心志才又回到陈诚身边。
抗战期间，物价上涨，陈诚的办法是发展生产、物物交换和对公教人员平价供应。当时的国民政府粮食部，常发粮食代金以解决问题，陈诚对此大有看法，指责粮食部长徐湛说：“饿了能吃代金？把粮食部并到财政部去。”吓得徐湛不敢再发。
蒋介石让陈诚为他把守半扇门，对陈的话听的有限；而坐镇恩施的陈诚，也不乏“陈词滥调”
1939年初起，陈诚将第九战区司令长官一职交薛岳代理，留下参谋长施伯衡驻衡阳，自己仅带参谋处长刘云瀚等少数人到重庆，主持政治部、三青团和国民党中央训练团工作，将工作重点放在了政治上，但蒋介石也没有让他脱离军事。而第九战区代司令长官薛岳，因和蒋介石关系一直不睦，很多事情，也请陈诚从中转颊。
武汉失守后，蒋介石认定日军必攻长沙，因而造令薛岳，先发制人，陈诚也有诱敌深入攻长沙的计划，但日军并未发动进攻。1939年4月末5月初，陈诚协助薛岳指挥反攻南昌失败。1939年9月中旬，日军司令官冈村宁次指挥海军、陆军及特种部队，从鄂南、赣北和湘北三路会攻长沙，蒋介石命陈诚由重庆飞往长沙，协助薛岳指挥作战。行前陈向蒋请示“守”与“不守”两个方案，蒋批“不守”。29日，陈诚和白崇禧抵株洲县，将蒋的“不守”意见告诉薛岳，薛不以为然。29日一夜之间，陈、白命薛退出长沙的电话有9次之多，薛终不听。陈诚最后也同意了薛岳坚守、反攻的意见，并报告了蒋介石。
10月初，蒋介石电令将第九战区一分为二，湘江以东仍为第九战区，以薛岳任司令长官，湘江以西为第六战区，以陈诚为司令长官，共同指挥湖南对日作战。这时日军前方攻不下长沙，后路又被中国军队截断，乃准备后退。长沙守军关麟征部发觉了日军撤退苗头后，立即反攻，日军在中国军队反击下，仓皇后退。此役，日军伤亡4万人左右。战役结束后，陈诚对薛岳大加赞扬，称：“此次长沙会战大胜，完全是薛长官指挥有方，将士效命，民众协力。辞修参与此次大战，异常光荣，蒙各界慰劳，愧不敢当。”
在第一次长沙战役后不久，1939年11月15日，日军司令官安藤利吉指挥4个师团，在钦州湾登陆。11月24日，占南宁；12月4日，占领昆仑关。12月中旬，桂林行营主任白崇禧和第四战区司令长官张发奎策划反攻昆仑关，受蒋介石命，陈诚前往协助。至1940年1月初，日军第五师团十二旅团基本上被杜聿明第五军全歼，中国军队收复了昆仑关。战役结束后，白崇禧和陈诚均以“指挥不力”受处分被降级。随后，陈诚仍回政治部。
1940年5月底，日军向宜昌进攻，蒋介石为使第五战区部队指挥顺利，乃将第五战区分为左、右两个兵团，由李宗仁兼左兵团长，调陈诚为右兵团长，下辖冯治安第三十三集团军、王缵绪第二十九集团军和郭忏江防军。6月3日，陈诚赶到宜昌，设指挥所于南津关三游洞，急调正在四川整训的十八军，到宜昌加强防务。6月10日，日军对宜昌发动进攻。11日晚，陈诚和湖北省代主席严重乘船西上，到太平溪设指挥所。12日，日军攻占宜昌。以后，蒋介石和陈诚又策划反攻宜昌，并一度利用日军撤兵重占宜昌，但最后宜昌还是被日军占去。
宜昌失陷，使陈诚颇受指责，陈诚本人也于6月13日向蒋自请处分，称：“职奉职无状，甫临前敌，连失四城，敬乞明令严令惩处。”蒋介石也深知宜昌失守，并非陈诚过错，就安慰陈说：“因为没有办法才叫你去。”
宜昌失守，威胁重庆，蒋介石乃于1940年7月1日，决定重建第六战区，驻节恩施，辖境包括鄂西、鄂南、湘北、湘西和川东等地，与同它北面毗邻的第五战区，共同为四川的屏障。由于第六战区负有拱卫陪都重庆的责任，蒋介石一切都对第六战区优先，公开喊出了“军事第一”，“第六战区第一”的口号。
在此之、前，第六战区已有两个，第一次是抗战爆发不久，在津浦路北段建立的第六战区，司令长官是冯玉祥，但不久裁撤。第二个是1939年10月为便利第一次长沙会战在衡阳建立的第六战区，司令长官先为陈诚，后为商震，于1940年4月裁撤。
1940年7月，第六战区于恩施重建，陈诚乃将军事委·员会政治部长一职交给了张治中，将三青团中央书记长一职交给了朱家骅，自己于9月1日驻节恩施，全力负起了第六战区司令长官和湖北省主席的责任。他到宜昌就职后，又利用第二次长沙战役，在宜昌发动反攻，但仍未成功。
陈诚有爱作长篇报告的爱好，而且他口齿伶俐，很受一些人的欢迎。驻节恩施以后，军政之外，他又旧业重操，有事没事作报告。可他说的就是那么些东西，恩施地方小、人少，久而久之，人们就有点厌烦了。有的人就用他的名、字作了一副很幽默的对联：上联为“陈腔滥调”，下联为“诚者斯言”，横批“辞不多修”。对联传人陈诚耳朵，陈说：“很好，以后我少说两句就是了。”讲话果然大为减少。
陈诚坐镇恩施后，在很多问题上和在重庆的蒋介石意见颇不一致。先是1940年7月，白崇禧到老河口召开枣宜会战检讨会，在宣布惩奖命令时，宣布“长江上游江防军司令郭仟，失守宜昌有责，将其撤职，交军法审讯”。被投入重庆北碚监狱。几个月后，陈诚保郭仟出任第六战区参谋长，蒋才“准予所请，命郭仟于第六战区长官部服务，暂支少校薪”。郭仟为保定军校六期毕业，曾任江防军中将总司令，一下子成为“支少校薪”的下级军官，当时传为笑谈。实际上，宜昌失守郭仟并不负主要的责任，当时郭仟受第五战区司令长官李宗仁指挥，李将郭指挥的两个军调到襄樊战场，等到日军进攻宜昌，回授不及，郭赤手空拳，怎么守得住。陈诚反攻宜昌失败后，十八军军长彭善被撤职，当时参加宜昌会战的宋瑞珂后来说，彭善的被撤职，“不是因为他带兵打仗不行，而是有人借以打击陈诚，压制第十八军，以致彭善受此不当之罚”。这段时间陈诚的火气也非常大，在恩施开宜昌战败检讨会，十一师的参谋长尹作干发言说：“此次宜昌战役失败，从十一师来讲，原因在于士气不振。……”一话还没说完，陈诚便大怒指着尹作干说：“十一师官兵是好的，你的师长方靖更好。我看是你个人萎靡不振。”
军令部对第六战区的战报和情报也多有指责，1941年11月14日，军令部代蒋介石拟致陈诚电，称第六战区“近来各部所报敌情彼此矛盾，无从判断，此后希饬所属注意综合整理所报”。战报、情报不实，虽然与陈诚本人关系不大，但这无疑是他督促指导不力的结果。
1940年秋，陈诚准备将驻常德、澧县的周祥初第八十七军推进到澧县和公安之间，而由军事委员会直属的第十军李玉堂部向东推进到常德、桃园、临澧一带。无论陈诚如何要求，蒋介石坚决不批。1940年9月底，陈诚组织第二次反攻宜昌，要求使用军委会直辖的李延年第二军，蒋介石仍不准。后来还是军令部长徐永昌和参谋总长何应钦也赞成陈诚使用第二军，蒋介石才同意。
蒋介石软化叶挺不成，陈诚又出头试了一试
陈诚和叶挺颇有渊源。早在保定军校时，二人就相识。叶挺毕业后，一度任区队长，那时陈诚是他的学生。陈诚毕业后，在广东从军，二人也仍有过从。
1927年广州起义失败后，共产党内对叶挺颇多指责，国民党中很多人也不见容，所以他一直漂流海外。抗战开始后，他希望回国参战，就和陈诚取得了联系。陈诚欢迎他速去武汉，共商救国大计。叶挺到达武汉后，陈诚建议他出任国民政府职务。此时周恩来正在武汉，叶挺虽早已脱离共产党，但由于同周恩来关系非同一般，加以政治态度又和共产党一致，周恩来欢迎叶挺回去工作。红军长征以后留在南方8省的游击队，准备集合起来，编成一支抗日部队，周便建议由叶挺作为中间人士出面带这支部队。陈诚赞同周恩来的提议。同时这一建议也符合叶挺要求请缨抗日的愿望，叶便欣然接受了。然后，陈诚亲自写了书面报告，面交蒋介石，蒋介石也觉得可行，乃予批准。周恩来、陈诚、叶挺又具体讨论了执行方法，取得了一致的意见。叶挺对他北伐时曾隶属的第四军感情深厚，建议这支部队以“新四军”为番号，周恩来和陈诚都赞同，蒋介石也同意，乃于1939年10月2日，将南方8省13个地区的红军游击队，改编为国民革命军新编第四军，以叶挺为军长，项英为副军长，下辖4个支队，共10300人。
当蒋介石和陈诚同意任命叶挺为新四军军长时，未尝没有利用叶挺和陈诚的关系，控制新四军之意。但随时局发展，蒋、陈发现这种企图完全落空，加以新四军发展迅速，蒋介石便有了取消新四军之意。1940年10月19日，何应钦、白崇禧以国民政府军事委员会正副参谋长的名义，致电叶挺，令新四军于1个月内，全部撤至黄河以北。12月9日，蒋介石亲自出马，命令“凡在长江以南的新四军，全部限本年12月31日前开到长江以北地区，明年1月31日以前开到黄河以北地区”。新四军内部对是否遵令北开，北开走什么路线，意见颇不一致，但最后采取的是最不明智的选择，先向南开，然后折而向东，再北渡长江。开拔不久，便一头钻进了国民党军事先布好的口袋。1941年1月6日，正向南走的新四军在茂林受到国民党军队的围攻，蒋介石通过上官云相下手令：“活捉叶挺奖10万元，活捉项英、袁国平各奖5万元。”且月13日，叶挺在去上官云相总部谈判时被扣押，项英在突围后被叛徒杀害。最后只有两千左右人，在博秋涛率领下突围，袁国平阵亡。
在得到皖南围攻新四军成功的消息后，陈诚高兴地说：“蒋委员长看问题是看得很远的，皖南离首都很近，如果现在不把它干了，等到抗战胜利后，共产党军队就威胁南京，后患无穷。”并在湖北采取了配合行动。
叶挺被扣押后，先是软禁在桂林。陈诚认为叶挺是个难得的人才，如能使用，必能建功。所以他在电话中一听到叶挺被扣的消息，即要求不杀叶挺，也不囚禁。1942年1月，叶挺由桂林转往重庆，陈诚在去重庆时，几次探望叶挺，邀叶出任第六战区副司令长官，劝叶投蒋，但都为叶拒绝。陈诚就请蒋介石亲自出面，加以抚慰，迫使叶挺就范。蒋也同意，就召见叶挺，但叶挺仍坚持认为新四军在皖南没有错误，要求立即释放被俘官兵，恢复新四军。蒋介石也未能说服叶挺。
陈诚仍不死心，经请示蒋介石，把叶挺转移到恩施休养。于是在1942年12月，叶挺由重庆转往恩施，先住在旅馆，后以湖北省高参的名义，住在省府所在地土桥坝。叶经常和夫人李秀文、女儿扬眉在住宅前后散步，也种菜养花，日子过得颇为悠闲。陈诚不仅不囚禁叶挺，每逢演出节目，必请叶挺夫妇在首排中座观看。每日白天，叶挺来办公室看看报纸，有时和省府的人员下下棋，也不用遵守作息制度。
1943年5月鄂西会战后，重庆国民政府组织以居正为首的慰问团到恩施慰问，著名记者陆诒也随团同来。陆诒受周恩来之托带给陈诚一封亲笔信，请陈允许陆诒面见叶挺，陈诚允许，陆治当天便和叶挺见了面。陆诒要返回时，陈诚对陆说：“你将来回重庆时，望代为转达周公，希夷兄（叶挺字希夷）由我就近照顾，安全和生活决无问题，请他放宽心。”在陆诒见到叶挺时，叶说：“自从家属搬来同住以后，生活上比在桂林张向华（张发奎字向华）处更为方便一些，辞修兄对我照顾还周到。”
抗日战争结束后，第六战区与湖北省政府皆迁回武汉，叶挺不便留恩施，经郭仟向重庆请示，于8月28日，到重庆。
1946年3月，叶挺在重庆获释。同年4月8日，和王若飞、秦邦宪、邓发等18人在由重庆飞返延安途中，飞机在黑茶山失事，叶挺和同行人员全部遇难。