1900 年前后，中国北方兴起轰轰烈烈的“义和团运动”，他们的口号是“扶清灭洋”。
列强对此迅速采取了行动。1900 年６月，列强的八国联军首先攻陷了中国北方的海岸门户大沽炮台。３天之后，天津陷落。随后，登陆的联军又以保护使馆为名，向通州进发，而通州距大清帝国的都城北京不足２０公里。
慈禧终于坐不住了，她在 1900 年 6 月 20 日发布了宣战书，还处死了一批不同意宣战的大臣。然后朝廷的电报一封接一封地到达南方，要求各省封疆大吏率兵北上，共同消灭洋人。
这时候的李鸿章在广州。开始时，他对于慈禧的几次召他入京的命令，根本未予理会。李鸿章深知，国家忧患日深，军力积弱日久，“若不量力而轻于一试，恐数千年文物之邦，从此已矣”。后来，李鸿章给朝廷发去一封电报，对朝廷“北上勤王”的圣旨的回答竟是如下八字：“此乱命也，粤不奉诏。”
自《马关条约》以后，在清廷的一系列政治斗争中，李鸿章被慈禧新重用的荣禄下过几次绊儿。李鸿章对慈禧对待自己的态度有些心寒：危急的时候，她就找到自己；不需要的时候，就想不到甚至排斥自己。
这时候李鸿章的心境，已经和赋闲在贤良寺时大不相同了。那时候的李鸿章还觉得自己是在为朝廷背黑锅，朝廷是知道自己的好的。后来，他发现自己竟落得个费力不讨好的角色。
到这时候，李鸿章才算是彻底看透了政治斗争的本质，他并不急于对慈禧的召唤有所表示。李鸿章已经摸透了慈禧太后的脾气，他知道朝廷最后还是要议和，李鸿章已经厌倦了这种“打了就败，败了就赔钱割地，然后再被打”的恶性循环。
李鸿章真正关心的是，除了自己去打仗和签字之外，还能够做什么，还有没有其他的策略。经过反复思考，李鸿章认为，目前最现实的问题就是保住东南大局不乱。他联合两江总督刘坤一、湖广总督张之洞、闽浙总督许应揆、四川总督奎俊等，确定了共同抗旨以求东南互保的原则。他们的道理很简单：如果中国的南方也发生动乱，那么乱了敌人的同时，肯定也要乱了自己。
虽然在以后很长时期内，这些人会被国人痛斥为一群“出卖民族利益的无耻之徒”，但在 1900 年的庚子巨祸中，是他们确保了中国南方半壁江山的稳定。
朝廷的电报再一封接一封地到达南方，要求李鸿章北上与洋人议和。清廷也摸透了李鸿章的心思，将李鸿章由两广总督重新调任为大清帝国封疆大吏中的最令人称羡的职位——位极权重的直隶总督兼北洋大臣。慈禧的最后一纸任命是：“着李鸿章为全权大臣。”
1900 年 7 月 17 日，当７７岁的李鸿章在广州登船准备北上的时候，南海知县裴景福问他有什么办法可以让国家少受些损失，李鸿章感叹道：“不能预料！惟有竭力磋磨，展缓年份，尚不知做得到否？吾尚有几年？一日和尚一日钟，钟不鸣，和尚亦死矣！”李鸿章生命的最后一年，就是在这样悲伤的心境中走完了他最后的路程。
1900 年８月 15 日，大清帝国都城北京沦陷，慈禧态后和光绪帝逃命。９月 29 日，李鸿章到达天津。此时这个年近耄耋的老者心情十分苍凉，看到前来迎接自己的周馥时，居然忍不住落下了伤感的眼泪。李鸿章去了他曾经执政达２０多年的直隶总督府，在满目疮痍的天津城中，总督府已是一片废墟。10 月 11 日，李鸿章到达北京。外国联军宣布除了“两个小院落仍属于清国政府管辖”之外，整个京城由各国军队分区占领。那两个小院落一个是李鸿章居住的贤良寺，一个是参加与联军议和谈判的庆亲王的府邸。
11 月初，联军照会李鸿章和庆亲王，提出议和谈判的六项原则：惩办祸首；禁止军火输入中国；索取赔款；使馆驻扎卫兵；拆毁大沽炮台；天津至大沽间驻扎洋兵，保障大沽与北京之间的交通安全。 这六项严重侮辱大清帝国国家主权的“原则”，令李鸿章看到列强犹如“虎狼群”，也意识到自己根本无法结束大清国的厄运。李鸿章能做的就只有日复一日地“竭力磋磨”——每次大家聚在一起讨论问题的时候，“一切辩驳均由李鸿章陈词”；每封给朝廷汇报情况的电报，也是李鸿章亲自草拟。
李鸿章在拜会英、德公使后回贤良寺的路上受了风寒，于是旧病复发。李鸿章的故作拖延，使“漫天要价”的联军恼怒了，他们拟定的妄国占尽“中国财力兵力”的“议和大纲”终于出笼。
湖广总督张之洞联合南方的封疆大臣，力主万万不能在“议和大纲”上画押。对“不明敌情”却“局外论事”的张之洞，李鸿章十分恼火，他表示如果坚持不“画押”，谈判即刻便会破裂，结果只能是将大清国拖入无休止的战乱——联军在京城屯兵数万，有随时扩大战争的能力。在这种危难之际，高谈阔论并不能扭转乾坤。
李鸿章病得卧床不起了。庆亲王拿着“议和大纲”连连叹气，说这个大纲朝廷是不会同意的，他已经不知道怎么办好了，还是请李鸿章想想办法吧。李鸿章让儿子传出一句话说：社稷危亡之时，只要一句话就会导致谈判破裂，希望太后上念祖宗，下为臣民，当机立断！
由于“议和大纲”既没有将慈禧列为祸首，又没有让她交出权力，于是朝廷给李鸿章回电：“敬念宗庙社稷，关系至重，不得不委曲求全。”最后，慈禧竟明白地说：“量中华之物力，结与国之欢心。”
1901 年１月 15 日，李鸿章和庆亲王代表大清国在“议和大纲”上签字。国人即刻指责道：“卖国者秦桧，误国者李鸿章！” 李鸿章吐血了。知道自己已经时日不多，李鸿章想尽快结束谈判，让联军撤出京城，让太后、皇上回京。可是，“议和大纲”签字后，联军并没有撤军的迹象。各国的态度是：必须把赔款的数额定下来，必须亲眼看到惩办祸首。
关于惩办祸首问题的谈判耗尽了李鸿章最后的气力，他无法接受皇亲们在菜市口被洋人斩首，最终还是顶住了联军要求对皇亲“正法”的压力。接下来是赔款问题的谈判，李鸿章已经没有力气与洋人争来争去了，他吐血已经吐到了“濒危”的程度。只是，病中的李鸿章没忘给张之洞传话，说是电报每个字四角银元实在太贵，要他不要再发“空论长电”，凡事可以摘要发出，以节省经费。
赔款问题，全部是由下级官员谈的，结果是大清帝国赔款４亿５千万两，分 39 年还清，年息４厘。列强的理由也是分明地强烈：４亿５千万中国人，“人均一两，以示侮辱”。对此，朝廷的回电尤显无耻：“应准照办。”
1901 年９月７日，李鸿章代表大清帝国与 11 国签订了中国近代史上最为臭名昭著的不平等条约《辛丑条约》。签字回来之后，李鸿章再一次大口地吐血——“紫黑色，有大块”，“痰咳不支，饮食不进”。医生诊断为：胃血管破裂。朝廷特给李鸿章放假 20 日，要他安心调理。
《辛丑条约》的谈判长达 9 个月之久，李鸿章为之费尽了心血。
9 月 22 日，身在病榻之上的李鸿章，上奏《议和会同画押折》，再呈朝廷以逆耳之忠言—— 臣等伏查近数十年内，每有一次构衅，必多一次吃亏。上年事变之来尤为仓促，创深痛巨，薄海惊心。今议和已成，大局稍定，仍希朝廷坚持定见，外修和好，内图富强，或可渐有转机，譬如多病之人，善自医调，犹恐或伤元气，若再好勇斗狠，必有性命之忧矣。 这一番话，真可谓画龙点睛，字字珠玑。