正当朱德在滇南边疆艰苦奋战的两年多中，国内的整个局势却以令人吃惊的速度恶化了。
辛亥革命推翻了清朝政府和统治中国几千年的君主专制制度，创立了民国。这曾经使许多人欢欣鼓舞，以为在中国将要开始一个新的纪元。但是中国半殖民地半封建社会的根基其实并没有被触动。旧势力的政治代表袁世凯很快就向涣散的革命势力反扑过来。孙中山发动的讨袁的“二次革命”失败了。志得意满的袁世凯对外接受日本帝国主义提出的企图灭亡中国的“二十一条”，对内公然准备恢复帝制。中国的命运再一次处在危殆之中。
这一切，不能不使正在滇南作战的朱德感到震惊。他愤怒地写了这样的诗句，斥责袁世凯：“言犹在耳成虚誓，老不悲秋亦厚颜。”①朱德“倾心为国志无违”②的决心丝毫也没有动遥他盼望新的斗争风暴迅速到来，盼望已接替蔡锷担任云南将军的唐继尧能够率领滇军反对袁世凯的恢复帝制。而唐继尧见袁世凯势力仍盛，在很长时间内一直迟疑徘徊。
一九一四年秋，还秉承袁世凯的意旨，捕杀孙中山领导的中华革命党云南支部总务徐天禄（李根源的妻弟）。一九一五年初，黔军团长王文华派人同他商议，共起讨袁。唐继尧仍借口推托说：“滇逼强邻，黔则汤芗铭扼驻于湘。
此时唯有勤操练，不可轻露，先取覆亡”，③依然按兵不动。
但是，历史终究是不可倒转的。经历了辛亥革命的洗礼后，民主共和国的观念已经深入人心。袁世凯称帝活动的日益公开化，使全国人民的愤怒日益增长。参加过辛亥革命的云南新军军官积极酝酿起兵讨袁。在昆明的罗佩金、黄毓成、邓泰中、杨秦等秘密商议：唐继尧如果反对帝制，仍推他为领袖；唐如中立，就礼送出境；唐如附和帝制，就杀掉他。“议定后，始由黄、邓、杨三人代表全体同志请于唐。谓唐若终不从时，则将杀唐以举大事。”
④唐才决心起兵。十一月三日，推罗佩金拟定作战方略。十二月九日，原驻昆明的滇军精锐邓泰中、杨蓁两团“借平土匪为名”⑤开始向川边出动。
十二月十九日，蔡锷机智地摆脱袁世凯对他的严密监视，几经周折秘密地从北京回到昆明。蔡愕在云南有着巨大的威望。他的到来，不仅坚定了唐继尧的讨袁决心，而且壮大了讨袁军的声势，起了巨大的号召作用。二十二日，蔡锷、唐继尧等召集上校以上军官、省级各机关长官以及外地来滇的爱国志士会议，宣誓效忠共和。二十五日，蔡锷、唐继尧、李烈钧等联名通电全国，宣布云南独立，组成护国军讨伐袁世凯。
蔡锷到云南后，秘密派人给分驻各地的滇军将领们送去亲笔信，介绍全国反袁斗争的形势，要他们积极作好准备，率部在二十五日和昆明同时起义，然后开往昆明待命出师。
十二月二十五日凌晨，朱德等遵照蔡锷的嘱咐，如期率领部队逐走反动军官，举行讨袁誓师大会。朱德在誓师会上发表了演说。
起义后，朱德立即率领部队开往昆明，这时，为了北上讨袁，护国军需要迅速扩军。十二月三十日，朱德被调离他原来率领的部从，改任滇军补充队第四队队长，⑥负责训练新兵。次年一月六日，被委任为滇军步兵第十团团长，所部编入护国军第一军，为第三梯团第六支队。⑦护国军由三个军组成。第一军以蔡锷为总司令、罗佩金为总参谋长，下辖三个梯团六个支队。各梯团团长是：第一梯团是刘云峰（后由雷飙继任），第二梯团长赵又新，第三梯团长顾品珍。各支队队长是：第一支队长邓泰中（后由田钟谷继任），第二支队长杨蓁（后由金汉鼎继任），第三支队长董鸿勋（后由朱德继任），第四支队长何海清，第五支队长禄国藩，第六支队长朱德（后由王秉钧继任）。任务是出兵四川，然后进攻武汉。李烈钧任第二军总司令，下辖两个梯团，出兵两广。唐继尧作为云南都督兼任第三军总司令，留守后方。
一九一六年元旦；护国军在昆明举行誓师大会，发布讨袁檄文，历数袁世凯“叛国称帝”等十九大罪状。
护国军第一军挥师北伐，分为左、右两个纵队。刘云峰的第一梯团为左纵队，所部邓泰中、杨蓁两支队在云南宣布独立之前已先期出发，经东川、盐津入川直取叙州（今四川宜宾）；赵又新的第二梯团、顾品珍的第三梯团为右纵队，由宣威经贵州毕节入川，取道叙永（今四川永宁）进攻庐州。
护国军讨袁的消息传到北京，袁世凯极为震动，立即成立“征滇临时军务处”，任命曹馄为川湘两路征滇军总司令，张敬尧为前敌总指挥，督率各部从湘西和川南向护国军进攻。护国军第一军进入川南后，最初进展比较顺利。第一梯团的邓、杨两支队在一月十五日进入四川，二十日强渡金沙江。
这是护国军取得的第一个大胜利。
驻在川南的川军第二师师长刘存厚，加入过同盟会，原在云南新军中工作，是辛亥革命时云南起义的重要分子。民国成立后回到家乡四川。他同护国军各将领有密切的关系。二月二日，便以“护国川军总司令”的名义在纳溪起义。这时贵州已宣布独立。作为护国军第一军右纵队先头部队的董鸿勋支队，经过贵州在二月四日抵达纳溪。八日，董支队与川军两营渡过长江准备会攻沪州。⑧沪州是从云南人川的必经孔道，又是重庆的主要门户。袁世凯立即派曹馄的第三师、张敬尧的第七师、李长泰的第八师一部以及周骏的川军第一师向沪州增援。
双方兵力悬殊。二月九日，北军偷渡长江。护国川军团长陈礼门麻痹大意，所部猝不及防，纷纷溃逃，蓝田坝、月亮岩等要地相继失守，护国川军大炮多所损失，陈礼门自戕，董鸿勋支队也被迫后撤，北洋军大举向纳溪推进。于是，川南战场局势顿时逆转，护国军进攻沪州的战役一变而为保卫纳溪的战役。
护国军随即在纳溪城东的棉花坡一带高地顽强阻击北军，双方展开激烈的争夺战。由于形势危急，蔡锷命令第三梯团火速增援。
朱德所在的第三梯团，由于“军队分驻地相距辽远，交通复极不便，动员集中，极为濡滞”，⑨在一月二十二日才离开昆明。二十九日，“抵宣威。
接奉（蔡）总司令命令：以我孤军深入，朱（德）团曹（之骅）营除去休息，火速兼程前进。”⑩为了尽快赶到前线，朱德率领第六支队，以每日八九十里甚至一百多里的速度赶往前方。
“二月十五日，朱德率部“抵永宁，即闻前军愤事，因寡众之故，以至炮阵失守。即奉蔡公檄委饬其星夜前进，赶接步二团事务”。(11)“步二团”是滇军原来的编制序列，即董鸿勋任支队长的护国军第一军第二梯团第三支队，也就是朱德在蒙自时指挥的那个团。
这时，“张（敬尧）军全队均到，乃用重兵凭高下压，我军众寡悬绝，有一部不能支持，已退至纳城东。而罗佩金趋前誓众曰，设一部退走，则全军俱覆，无论如何必当死守，纵死亦同死于是处。于是全体卧下，伏于东门外小堤之内，而敌军愈接愈近，弹如雨下。”(12)第三支队已处在最危急的时刻。二月十六日午前十一时，朱德率所部曹之骅营赶到纳溪，“渡河入城，后奉总参谋长（罗佩金）命令：以本日棉花埂阵地，敌人新增兵力，着即前往增加战斗。枵腹逐行，未逞食也。”(13)朱德不久又接任第三支队的指挥任务。他立即指挥队伍冲锋前进，将敌军击退约二三里，将部队布防在棉花坡正面高地，同据守红庙高地的北洋军对峙。
棉花坡是纳溪城东山冈中一处地理位置重要的山坡，离纳溪城约五公里，沪州通往纳溪的大道就从这里通过，是两军必争之地，双方争夺异常激烈。北洋军在这里集中的兵力有张敬尧、熊祥生等部。他们依仗械弹充足，昼夜不停地以猛烈火力向护国军阵地轰击，山地小松林大多被轰击得倾倒在地上，击落的松针在地上厚积数寸。朱德支队是抗击的主力。他鼓励部队说：“北军不经一打，他们从平原跑到山地来，连走路都成问题，而且我们反袁是义师，他们是师出无名。所以胜利一定是我们的。”(14)他组织部队以白刃战和夜战，顽强地抗击北洋军一次又一次的进攻，终于守住了阵地。但这次战役也付出了重大的代价，营长曹之骅在十八日中弹穿肠，两天后牺牲，遗职由副营长杨如轩代理。
为了实行“攻势防御”，护国军分三路进行反击。其中朱德率两营，附一个炮兵连和机枪排，从棉花坡向菱角塘进攻。(15)双方交火后，北洋军凭借居高临下的有利地形和坚固的防御工事拼死抵抗。朱德采用“侧攻”战术，以一个营从正面用猛烈的炮火牵制敌人，而将大部分兵力迂回到敌人侧面进行攻击。北洋军遭到出其不意的打击，损失惨重，随即组织更多兵力向朱部正面阵地猛烈反扑，突破了几个缺口。朱德在友军支援下，恢复了失去的阵地。
由于朱德在这次战斗中表现出来的指挥才能，第二天罗佩金又把护国川军的一个营交给他指挥。
护国军虽然取得了很好的战绩，但双方兵力毕竟悬殊，而经过三天鏖战，部队伤亡严重，减员颇多，因此，蔡锷命令护国军从二十二日起暂时改取防御。
二月二十三日，蔡锷从永宁来到纳溪前线。护国第二、三梯团的第四、五、六支队也先后开抵纳溪。由于这里已成为两军交锋的主战场，蔡锷从驻守在叙州的第一梯团中抽出两个营，组成一个新的支队，由金汉鼎任支队长，增援纳溪。
二十七日，蔡锷在部队经过休整补充后，决定从第二天起再一次发起反攻。这次反攻，持续了三天三夜，在何海清、朱德等支队的猛烈攻击下，北洋军阵地“已成锐角形”(16)，敌军左右两侧部分阵地也被摧毁。
但是，护国军的困难仍然很大，护国军第一军秘书长李曰垓事后说：北军“仅麋集沪州一隅与我不足十营之兵对垒者，已逾五十余营，兵力多寡之悬绝若是。”“我军退婴棉花埂，相持两月余，敌以全力猛扑，我赵、顾两梯团全部兵力悉数加入，后方直不留一卒，又抽调叙府兵增援，兵士一上火线，即无法更迭，昼夜不得复轮息，进退只争跬步，此路为两方主力所在，攻击之烈，殆为入民国后第一恶战。沪战方酣，叙府以抽调空虚，为敌所乘，不复能守，我军后方已受侧面之威胁。而敌军援兵第八师李（长泰）师又至合江，声言取道赤水直抄永宁。此计则我军休矣。”(17)这种局面自然难以长期坚持下去。三月四日，蔡锷下撤退令，决定撤出纳溪，退至大洲驿一线休整。命令的第四条规定：“朱支队经双河尝渠坝驿向上马场背进。”(18)第三梯团炮兵连长孟雄成分析说：“此次之背进也，原因有二：一、叙府友军战况不利；二、弹药缺乏，一时难以补充。故不得不背进于大洲驿。斯地位于永宁河与纳溪之中间，给养便利，且山势平坦，利于休养，是以至此。”(19)以棉花坡为中心的这次纳溪保卫战，发生在护国运动发展进程中的一个关键时刻。那时，除云南、贵州外，其他各省还没有宣布独立。袁世凯北洋军的声势仍盛。护国军以西南边陲两省之力，挥师北进，“以寡敌众，鏖战经月，日眠食于风雨之中，出入乎生死以外，总计伤亡及失踪不明者不下千人”(20)，而“逆军死伤三四千人”。(21)这不仅给了袁世凯有力的打击，并且为护国运动在全国范围内的发展争取到了两个多月极为宝贵的时间。朱德支队在这次战役中，从二月十九日投入战斗到三月七日撤出，进行了十六个昼夜的浴血奋战，在异常困难的情况下，始终坚持在第一线，表现出英勇无畏的战斗精神和顽强的作战能力。
护国军从纳溪退出后，张敬尧、熊祥生当天就以特急电向北京政事堂等告捷。袁世凯对形势作了十分乐观的估计。他在三月九日的命令中说：“现叙州已经克复，纳溪大股悍寇亦经溃败，当不难指日荡平。”(22)但是，全国的形势发展得很快。反对袁世凯称帝的护国运动博得了人们越来越强烈的同情，蔡锷率领的护国军第一军两个月来在川南的顽强战斗也给了人们很大的鼓舞。三月十五日，广西将军陆荣廷宣布独立，立即出兵湖南，并准备向广东进军，对袁世凯又是一个沉重的打击。
在这种形势下，三月十七日，蔡锷决定对沪州发动第二次进攻。
这次进攻分三路前进：顾品珍梯团担任中路；何海清支队和刘存厚部担任左路；金汉鼎、朱德支队和义勇军的张煦、廖月疆支队担任右路，向纳溪推进，是反攻的主力部队，而朱德支队在右路军中又担负着主攻任务。因此，蔡锷三月十五日在大洲驿总司令部召见朱德，向他说明作战意图，指出：“逆军极无攻击精神，我军对其正面，只宜配备少数之兵力，而以主力冲其侧背，彼自溃走。宜切谕诸将领，务多留预备队在指挥官之掌握，俾便运用”。(23)十八日拂晓前，朱德支队开始发起攻击。在它前方的敌军是北洋军第七师的吴新田旅第二十七、二十八两团，战斗力较强，兵力超过朱德支队两三倍以上。这里的地形也很复杂，山岭起伏，路窄林密，山下是沟渠纵横的水田，进攻十分困难。
但是，在朱德的指挥下，经过五天激烈战斗，朱支队连续突破北洋军几道坚固设防的阵地，直插离沪州只有十几里的南寿山附近。二十三日，正当朱德准备向南寿山发起更大规模攻势时，前敌指挥赵又新送来命令：因弹药不继，各部队暂缓攻击，就地待命。
这时，全国人民的反对和护国军的声讨，使袁世凯处在越来越孤立的地位。正当朱德支队推进到南寿山附近的时候，三月二十二日，袁世凯被迫宣布取消帝制。并密令陈宦、张敬尧同蔡锷谈判停战。经过多次磋商，双方决定从三月三十一日起停战一个星期。期满后，又两次将停战期延长一个月。
两军的作战活动，实际上已经停下来。
四月六日至五月二十九日，不到两个月内，广东、浙江、陕西、囚川、湖南五省又相继独立。袁世凯在众叛亲离声中忧愤成疾，在六月六日死去。
第二天，黎元洪宣誓继任中华民国大总统。同日，朱德支队奉蔡锷的命令进驻庐州。护国战争宣告结束。
护国军第一军同北洋军在沪州、纳溪之战，是护国战争中具有决定意义的一次战役。护国军在十分困难的条件下，以少击多，屡奏奇功，粉碎了北洋军“不可战胜”的神话，对推动全国人民反袁斗争高潮的形成起了巨大的作用。护国军第一军秘书长李曰垓在叙述这次战役的经过后，感慨地写道：“以袁氏二十年手创之北洋军，取精用宏，当之辄靡，挟此熏天气焰，惟所欲为，袁氏固拊手而笑天下之易是，不图以帝制冒天下之大不韪，人心一去，形势全非，以区区之护国军一击而中，遽制其死命，而赫赫濯濯之北洋军从此亦落花流水，日渐澌灭，以至于荆武力不可恃，人民不可欺，来日悠悠，殷鉴不远，在袁氏之世矣。”(24)朱德也曾兴奋地写道：“中华灵气在仑山，威势飞扬镇远关。史秽推翻光史册，人权再铸重人间。千秋汉业同天永，五色旌旗映日殷。多少英才一时见，诸君爱国应开颜。”(25)朱德在护国战争中的表现是很突出的。他英勇善战，战功卓著。很多次当战线面临崩溃的危险时，他率领的部队一赶到，就支持住了，往往还能反败为胜，从而使他成为远近驰名的滇军名将。吴玉章在祝贺他六十寿辰时曾说：“你是护国之役的先锋队，沪州蓝田坝一战，使张敬尧落马，吴佩孚、曹锅手足失措，袁世凯胆战心惊，终将袁氏帝制倾覆，保存了中华民国之名”。
(26)这几个月艰苦卓绝的战斗，也大大提高了朱德指挥作战的能力。他自己后来说过：“打大仗我还是在那时学出来的。我这个团长，指挥三四个团、一条战线，还是可以的。”(27)