五四运动是中国新、旧民主主义革命的分水岭，是中国现代史的起点，也是毛泽东个人的思想从唯心主义转变为辩证唯物主义，从革命民主主义转变为共产主义的一个“关键性”时期。由此他从瞩目西方资产阶级民主主义转向学习苏联十月革命，确立马克思主义世界观，树立对马克思主义的信仰，选择走俄国人之路，认为只有社会主义、共产主义才是改造中国与世界的良方。
毛泽东接触马克思主义是在五四前后两次到北京期间。1918年8月，毛泽东为了筹备组织湖南学生赴法勤工俭学，第一次来到了北京，在杨昌济老师的帮助下，结识了当时担任北大图书馆主任李大钊(字守常，1889—1927)，并到该馆工作。李大钊是在中国传播马克思主义的先驱者，中国最早的马克思主义思想家，他对毛泽东学习马克思主义学说有着直接的影响。李璜在《学纯室回忆录》中谈到少年中国学会在他家聚谈之会时说：“在十一月中，守常便已在我们联餐席上，开始道俄国的共产革命，认为比1789年的法国大革命要有意义得多。因为在俄共主张上，还有精神照顾到弱小民族的解放运动上，而中国革命的前途，要采取西方策略时，则最好去学俄国共产党。”当时毛泽东参加了聚谈。他后来说：“我在李大钊手下在北京大学当图书馆助理员的时候，就迅速地朝着马克思主义的方向发展。”1949年3月25日，毛泽东由涿县乘火车到北京清华园。当火车过了北京城墙时，他无限感慨地说：“整整三十年了!那时，为了寻求救国救民的真理，我到处奔波，来过北平。还不错，吃了点苦头，遇见一个大好人，就是李大钊同志。他是我真正的好老师呀。没有他的指点和帮助，我今天还不知在那里呢?”[28]毛泽东第一次到北京时，也结识了当时任北大文科学长的陈独秀(字仲甫，1879—1942)。陈独秀是首倡新文化运动的著名人物，是五四时期启蒙思想家，中国早期的马克思主义宣传者，中国共产党创始人和早期领导人之一。毛泽东在当学生时就以二十八画生[29]的笔名在《新青年》上发表《体育之研究》，和陈独秀开始发生联系。毛泽东第一次到北京，陈独秀这时对社会问题的精辟见解和对苏联十月革命的歌颂，深刻地影响了毛泽东。他在1919年7月《陈独秀之被捕及营救》一文中，赞扬陈大力倡导“科学”与“民主”的“至坚至高精神”，认他为“思想界的明星”[30]。毛泽东在北京停留的半年，除了结识了陈独秀和李大钊外，还接触了许多他钦佩的思想激进人物，还同一些左翼青年成为朋友，吸收了许多新的思想，包括马克思主义的粗浅知识，参加了哲学研究会、新闻研究会、平民教育讲师团和少年中国学会等许多有意义的活动，脑中装满了许多社会实际问题，他的思想发生了急剧的变化。他自己回忆这半年生活：“政治的兴趣继续增加，思想越来越激进。”[31]
1919年五四运动爆发，毛泽东已回到长沙，他立即投身于革命运动之中，积极领导了湖南的青年学生运动，筹备了《湖南学生联合会》，出版了会刊《湘江评论》，他担任主编，并发表《民众大联合》一文，写道：“咳!我们知道了!我们觉醒了!天下者我们的天下。国家者我们的国家。社会者我们的社会。我们不说，谁说?我们不干，谁干?刻不容缓的民众大联合，我们应该积极进行。”[32]他清醒地认识到人民群众是天下、国家、社会的主人，我们要赶快觉醒和行动起来，迎接革命新潮。毛泽东在文中开始克服唯心史观，强调人民群众的力量，强调物质生活的重要性，强调从实际出发，“踏着人生和社会的实际说话。”他在《创刊宣言》中提出：“世界什么问题最大?吃饭问题最大。”“什么力量最强?民众联合力量最强。”[33]这表明毛泽东已感受到物质生活的吃、穿、住、行在人类社会生活中的重要地位和人民群众在历史上的重要作用。在其他一些文章中，他都提到政治地位是经济力量决定的，注意从经济原因去分析西方国家的政治情况，认为罢工与社会革命都是经济原因引起的。“社会制度之大端为经济制度”，这已接触到经济制度较之政治制度与精神文化，是更为根本的东西了。从而抛弃了“大本大原”的思想和圣贤的创世说，开始由唯心史观转向唯物史观。可以看出，这时毛泽东开始倾向接近历史唯物主义的这些基本原理。
湖南五四运动的深入发展是驱张运动，即发动群众反对湖南都督张敬尧的专横残暴。毛泽东被推为公民代表团团长，于1919年12月第二次来到北京。他们自办通讯社向全国报纸发稿：“张毒不去，湘无宁日。”他们使用了种种合法手段进行斗争，震动了北京政府，造成全国声势，使这个皖系军阀臭名远扬，终于在南北军阀对峙形势消长中，从湘南败走。毛泽东第二次来到北京时，苏联政府已同中国平等建交，马克思主义传入中国，十月革命在中国的影响更大了。毛泽东在当时形势的鼓舞和推动下，对马克思主义产生了日益浓厚的“兴趣”。他在短短几个月时间中，尽力搜集有关俄国社会主义革命的书刊、文章和马克思主义的经典著作，如饥似渴地阅读着。据黎锦熙回忆，1920年1月4日他去《平民通讯社》社址会晤毛泽东时，就发现毛泽东正在读《共产党宣言》，右边还有其他关于社会主义的新书刊[34]。毛泽东回忆当时深刻地铭记在心中对他影响和帮助最大的有三本书：陈望道翻译的《共产党宣言》、考茨基著的《阶级斗争》、柯卡普著的《社会主义史》。毛泽东还利用第二次在北京停留的机会，向李大钊等人请教，进一步学习马克思主义和俄国十月革命的经验，并商量组织“一留俄队赴俄勤工俭学”[35]。同年5月5日，毛泽东第二次由北京到上海，与陈独秀多次会晤，同他讨论关于马克思主义的一些问题，研究如何在湖南开展革命。毛泽东后来回忆说：“1920年第二次前往上海。在那里我再次见到了陈独秀。我第一次同他见面是在北京。当时我在国立北京大学，他对我的影响也许比其他任何人的影响都大。……我第二次到上海的时候，曾经和陈独秀讨论我读过的马克思主义书籍，在我一生中，可能是关键性的这个时期，陈独秀表明自己信仰的那些话给我留下了深刻的印象。”[36]陈独秀是新文化运动的主要领导人，是中国共产党的创始人，毛泽东对他十分钦仰。毛泽东在陈独秀死后第三年，还说：“他是五四时期的总司令”，“我们那个时候，……听他说世界上有马克思主义。我们是那一代的学生。”[37]建国后，毛泽东再次指出，“陈独秀是当时有很大影响的社会主义宣传者和党的发起者。”[38]
1920年前后，毛泽东的世界观有了根本的转变。他在革命运动的斗争中，结合中国的实际，边学习研究，边思考问题，边对各种思想学说进行比较、选择、判断，并通过总结湖南自治运动的经验教训，毫不迟疑地摒弃了“新村主义”、“工读主义”、“无政府主义”等一切非马克思主义观点，而选择了马克思列宁主义，确立对马克思主义的信仰，认定“改造中国与世界，首先要造主义，要组织共产党”，走无产阶级革命和无产阶级专政的道路。他明确指出：“唯物史观是吾党的哲学根据。”[39]还指出：“历史上凡是专制主义者，或帝国主义者，或军阀主义者，非等到人家来推倒，决没有自己能收场的。”希望劝说剥削阶级“回心向善”，“要资本家信共产主义是不可能的事”，只有“俄国式的革命是无可如何的山穷水尽诸路皆走不通了的一个变计。”[40]这标志着他确定了自己的马克思主义立场。毛泽东后来回忆说：“到了1920年夏天，我已经在理论上和某种程度的行动上，成为一个马克思主义者，而且从此我也自认为是一个马克思主义者了。”毛泽东“接受马克思主义”，认定它是唯一能够“改造中国与世界”的真理，“就一直没有动摇过”[41]，便一生坚定不移地信仰马克思主义，刻苦地研读马克思主义，忠实地实践马克思主义，创造性地丰富和发展马克思主义，矢志不渝地为实践社会主义和共产主义的崇高理想而努力奋斗。
这里值得特别提出的是，毛泽东在寻求救国救民的真理中，同当时许多寻求救国救民道路的仁人志士有什么不同呢?毛泽东为什么能对五四新文化运动进行科学总结，能在改造中国社会的革命实践中，形成了中西文化结合的最高成果——毛泽东思想呢?其中首要的是立根于中国这个“地盘”，勇于思考，勇于探索，勇于创新，勇于实践。他在湖南师范上学时，就主张在研究国情的基础上融合中西文化，以汇百家之所长，熔铸于一炉，从而得出自己的真知灼见。对中西文化，他认为既要认真学习、吸取中国传统文化的精华，又要认真学习、吸取西方文化的精华，“注意中西比较”，批判地对待中西文化，力求把两者结合起来。他在1924年3月14日致黎锦熙信中说：“世界文明分中西两流，东方文明在世界文明内，要占个半壁的地位。然东方文明可以说就是中国文明。吾人似应先研究过吾国古今学说制度的大要，再到西洋留学才有可资比较的东西。”[42]还说：“吾人如果要在现今的世界稍为尽一点力，当然脱不开‘中国’这个地盘。关于这地盘内的情形，似不可不加以实地的调查及研究。这层功夫，如果留在出洋回来的时候做，因人事及生活关系，恐怕有些困难。不如在现在做了，一来无方才所说的困难；二来又可携带些经验到西洋去，考察时可以借资比较。”[43]毛泽东特别强调研究国情和改造现实。在他成为一个马克思主义者后，仍进一步结合实践发扬了这一特点，努力把马克思主义普遍原理同中国革命的具体实践结合起来，创立了毛泽东思想，这也是毛泽东区别于、高出于众人的地方。