在党的六大上，米夫曾绞尽脑汁想把王明举荐到中共领导人的位置上，但毕竟未能如愿。为了达到控制中共的目的，他又采取了新的步骤。1928年底，米夫让自己一手提携起来的总书记向忠发回国执掌全局。1929年3月，他又以共产国际东方部名义派王明回国，目的是通过王明改造中国党，以逐步接班。但是，令米夫失望的是，向忠发是个扶不起来的“阿斗”，尽管他以“中国工人阶级代表”自诩，但一接触实际工作，其领导水平之低便暴露无遗，只会附和他人，没有领导能力，其结果是让实际主持中央工作的政治局常委李立三牵着鼻子走。同时王明的回国，亦未得到中共中央的特殊安置，而是按照惯例派他到上海沪西区委做基层宣传工作。1930年1月，王明在出席工联召开的一次会议时被巡捕逮捕。他为求早日获释，以14元大洋的酬劳费贿赂巡捕，让其送信给党的秘密机关请求营救。严重违反了党纪。所幸中央机关迅速转移，未造成损失。为此，王明获释后，受到党内警告处分。之后，李立三与王明在中国革命与世界革命问题上发生争论，王明站在比李立三更“左”的立场上批驳李立三，李一怒之下，以反中央路线为名给王明以留党察看6个月的处分。王明在苏联时，依仗米夫权势，已习惯凌驾于别人头上，岂料回国后接连碰壁，这口气自然无法吞咽。他曾对全国总工会负责人罗章龙发牢骚：“东方部派我们回国不是做普通工作，而是要做领导工作的。”他直言不讳地说：“中国的党自建立以来一贯幼稚，不懂马列。苏区的人更不懂，他们什么也不晓得，一贯右倾，搞富农路线？？我们要把党从上到下加以改造。”无奈中共中央不允许毫无实际工作经验的王明去施展他的“改造”之志。就在王明怀才不遇，急于出人头地时，形势发生了急剧的变化。
1930年5月，蒋介石、冯玉祥、阎锡山之间爆发中原大战，三方投入兵力达100万人，后方顿时空虚起来。此时中国红军的力量正在增强，革命根据地日益扩大，这种有利于革命的时机令李立三头脑发热起来，忘乎所以地认为变军阀战争为革命战争、夺取一省或数省革命政权的时机已经到来。他提出，立即发动武汉暴动、南京暴动和上海总同盟罢工，在武汉成立中央苏维埃政府。并下令红一军团进攻南昌，红三军团进攻武汉，红七、八军攻占广州，红十军进攻九江？？当李立三将他的计划报告莫斯科时，瞿秋白说：“李立三简直是发疯了。”
共产国际不同意李立三对形势的盲目乐观分析，7月下旬召开的共产国际政治秘书处扩大会议通过《关于中国问题的决议案》，认为“还没有全中国的客观革命形势”，要李立三停止暴动计划，并派周恩来、瞿秋白回国纠正李立三的错误。7月决议的调子是比较温和的，没有点名，更没有说立三犯了路线错误，而是采取针对错误正面阐述的方法，这成为秋白、恩来回国纠正立三错误的指导原则。谁知，就在瞿秋白、周恩来从莫斯科启程后，共产国际态度发生了180度大转弯。由于红三军团一度乘虚攻占长沙，李立三欣喜若狂，发出“会师武汉，饮马长江”的口号，他已听不进党内任何反对意见，更不顾共产国际的三番五次阻止，坚持成立了中共中央总行动委员会，并口出“狂言”：“占领武汉之后，就可以用另外方式去和共产国际说话了”。这种拒不服从共产国际的做法，是国际无论如何不能容忍的，李立三的错误很快被升级为“半托洛茨基主义盲动主义路线”，是“进行反国际斗争”，必须“给这种反国际的立场以致命的回击”。这种致命回击后来竟被米夫迁怒到了瞿秋白头上。这一切，是旅途中的瞿秋白、周恩来毫无所知的。他们回国后，仍是按照共产国际7月决议精神，由瞿秋白主持召开了六届三中全会，批评李立三的“左”倾冒险主义倾向错误。在周恩来、瞿秋白耐心帮助下，李立三承认错误并做了自我批评。全会尽管未能在思想、理论上彻底清理以李立三为代表的“左”倾冒险主义，但总的说，作为立三路线主要特征的错误在实际工作中已经得以纠正，城市暴动计划被取消，主要问题基本上得到解决。更值得一提的是，在这次会议上，毛泽东被补选为中央政治局候补委员。这一重大举措，直到遵义会议与王明错误路线决一胜负的紧要关头，才能深刻领会毛泽东当初进入最高决策层的深远意义。在这一点上，瞿秋白功不可没。
可是，10月间，共产国际突然来信，指责明明是按照共产国际7月决议原则纠正李立三错误的三中全会，是犯了“调和主义”的错误。更有甚者，当中共中央还没有收到这封信，对国际的尖锐批评还蒙在鼓里时，米夫就将这一信息抢先传递给了王明。这信息对王明来说无疑如获至宝。他立即打出“反立三路线”的旗号，一周内与博古先后两次联名写信给中央，指责立三路线是反马克思列宁主义的路线，与国际路线不能并容，指责三中全会没有充分揭露其机会主义实质，要求中央正式公开宣布立三路线的错误实质，并撤销对他的处分。瞿秋白在11月16日才收到共产国际的10月来信，他这才明白，王明写信是有来头的。他对共产国际出尔反尔、推卸责任的做法感到震惊，但认识到中国党作为共产国际的一个支部，对它的权威性是不容怀疑的。因此，瞿秋白立即主持中央政治局会议讨论“十月来信”，会议决定接受共产国际的批评，承认没有充分揭露李立三“左”倾错误是一种调和态度。在讨论王明等人的信时，瞿秋白明确批评他们在先于中央知道国际十月来信的内容以后，不向政治局报告，却以突然袭击方式向中央提出立三路线问题，这“不是帮助中央，而是进攻中央”。周恩来也针对王明一伙的活动提出警告：“不允许不经过组织而走到分裂党的方式上去。”但王明对此置之不理，丝毫未收敛自己的宗派活动。他按十月来信的精神赶写出《两条路线》小册子，并抄成三份，在几十人中传阅。小册子打着反对立三路线的旗号，实际目的是集中攻击三中全会及由瞿秋白主持的中央政治局。王明写道：“现时的领导同志维它（即秋白）等，已经没有可能再继续自己的领导，他们不能执行布尔什维克的政治策略来解决当前的革命紧急任务。”夺权之心溢于言表。
此时，党内一些曾受过李立三和三中全会批评过的地方党组织成员也纷纷要求改组中央，这其中，有一直坚持正确主张的何孟雄、李求实、林育南等，也有出于小组织利益的罗章龙、徐锡根、王克全等，再加上王明的宗派活动，使反中央的风潮呈现错综复杂的局面。在这关键的时刻，共产国际关于撤换瞿秋白，扶王明上台的打算已成定局了。
三中全会后，李立三被调到莫斯科去反省错误。12月初，共产国际执委会主席团在讨论立三路线时，一致把主要矛头对准了瞿秋白。主席团7名委员的发言都指名道姓地指责瞿秋白，批判他“以两面派态度对待国际”，“无原则领导了三中全会”，库西宁甚至把早已作过结论的“中山大学风潮”又翻出来，指责瞿秋白在莫斯科就搞“小团体”，回国后继续搞。有人更为露骨地谴责瞿秋白妨碍了为“国际路线斗争”的同志加入领导机关，这个同志为何许人呢？会上有这样两段发言：
苦秋莫夫介绍了一封“被开除的人自己写的”信，他说：
“现在我还有一封信，是中国一个同志寄来的，他在这里很久，是从这里派到中国去工作的。立三同志今天也提起曾经把一些同志留党察看的事情，但是他并没有说为着什么而把他们留党察看。他们的被开除是为着他们不同意三中全会的虚伪——三中全会说中央和国际的路线是一致的——这是被开除的人自己写的。他为着国际路线而斗争，却被称为取消派，反革命的奸细，因此留党察看三个月到六个月。”
皮同志发言说：
“在苏联有许多学校有好几百中国同志在那里学，他们之中有很好的同志知道列宁主义布尔什维克的理论和实际。他们回去了，但是不能够做到领导工作，为什么我们以前不明白，而现在明白了，因为有一个小团体利益妨碍他们加入领导机关。费了很多力量和钱才能够把他们派回中国去，然而秋白或者立三不要他们做党的工作，我以为这是无论如何是不能够允许的。现在怎么办呢？我以为应当发动一个公开的运动反对立三主义和那一部分政治局。”
事情显而易见，反对立三路线和三中全会后的中央政治局，最终目的是使那些莫斯科一手培养起来的王明等人担任领导工作。共产国际的十月来信，实际就是采取了换班夺权的重大步骤。到了1930年12月，王明距担任中央领导人的位置还有一步之遥，就差一种组织程序了。正在这个节骨眼上，米夫被共产国际派到中国来了。他此行的目的，就是来解决王明的上台问题。米夫十分清楚，把瞿秋白赶下台的条件已经具备，是可以办到的，但要把王明扶上台，还有个全党是否服气的问题。王明在中国从未做过实际工作，他在党内的形象又不好，要是提名让他直接进入中央领导机构，参加表决者举手的可能性极小。为了给他搭台唱戏，米夫煞费苦心。12月16日，在米夫的压力下，中共中央撤销了对王明等人处分的决议。12月25日，他要求中央立即给王明安排领导职务，并提议任命王明为中共江苏省委书记。政治局没有完全接受，先是决定由在苏联的刘少奇担任省委书记，归国前由王明代理；后在米夫进一步施加压力下，才不得不于12月25日任命王明为江南省委（即江苏省委）书记。至此，由于米夫的介入，中共中央事实上已被迫陷于瘫痪，处于无法工作下去的境地。
1931年1月7日，在米夫操纵下，中共六届四中全会在上海秘密召开。会前米夫拟定了以共产国际远东局、中共中央政治局名义提出的中央委员、候补中央委员、政治局委员候选人名单，拟定了参加会议的人员，规定除中央委员、候补中央委员及地方代表外，要吸收莫斯科回来的一些学生代表参加，而且凡参加者皆有表决权，这就给既不是中央委员，又不是地方代表的王明开了特殊通行证。
四中全会是采取突然袭击的方式举行的。有的代表在会前20分钟才接到开会通知，有的人到了会场还不知道要开什么会，更有甚者，候补中委、满洲省委常委唐宏经因与王明意见不合，到了上海竟无人通知他去参加会。会议吵吵闹闹从早上7点直开到晚上10点。在批判立三路线和三中全会的错误时，由于李立三远在莫斯科，瞿秋白便成了受攻击的主要目标。会议通过的《中共四中全会决议案》指责“三中全会的调和主义立场，造成纯粹只是字面上承认共产国际路线的可能，以及对于共产国际代表的不尊重——这里最主要的责任，都应该是秋白同志负的。”瞿秋白被迫作了自我批评，并承担了所犯“错误”的责任，会上，在米夫的圈定下，原政治局委员瞿秋白、李立三、李维汉三人落选。王明却通过合法表决形式，不仅成了中央委员，而且进入党的最高领导机关成了政治局委员。自此，王明为首的“左”倾教条主义开始在党中央占统治地位长达四年之久。
六届四中全会，是共产国际某些人粗暴干涉中国共产党内部事务的一幕极不光彩的丑剧，其结果是招致中共党史上损失最惨重的一场大悲剧，给中国党和中国革命带来了毁灭性的灾难。
瞿秋白在六届四中全会上遭到打击后，有人曾问他：“为什么你对那些无中生有的诬蔑不置一词，不为自己辩解呢？”他回答说：“我个人的问题算不得什么，这些都是枝节的问题，我倒是担心革命的前途啊！”瞿秋白对王明深知其人，这样的人上台，党会遭受何等损失，瞿秋白早已敏感地预见到了，但他没有回天之力。王明背后站着米夫，那个靠山是共产国际，谁也反不掉的。
瞿秋白一生的荣辱功过，都同共产国际密切相关。他是在共产国际培养和影响下成为马克思主义者的。在他心目中，共产国际是神圣的。1927年大革命失败时，许多中共党员对共产国际有不满情绪，认为国际应当承认在指导中国革命上犯有错误。瞿秋白当时虽带书生气却顾全大局地为其辩护说：“中共一切，虽然事实上是遵照共产国际的指示进行，但不能让共产国际担负这个失败责任，因为莫斯科威信的丧失，将会影响世界革命，也会助长托洛茨基派攻击斯大林的气焰，更会使中共党员不信任共产国际的领导。为了使共产国际今后能够领导世界革命，中共中央只有挺身出来负担起这个责任。”当他虔诚地为维护共产国际不惜违心地忍辱负重时，不料共产国际一些人为了换上他们信任的王明，竟不惜采用不正当的手段，把他从崇高的位置上狠狠打下来。这种手法，对瞿秋白的打击以及所产生的震撼、痛苦和失望是可想而知的，他在《多余的话》中很坦白地表露了当时的心态：“一九三一年初，就开始我政治上以及政治思想上的消极时期，直到现在。从那时起，我没有自己的政治思想，我以中央的思想为思想。？？因为我对中央的理论政策不加思索了。偶然我也有对中央政策怀疑的时候，但是立刻就停止怀疑了——因为怀疑也是一种思索；我既然不思索了——自然也就不怀疑了。”这里流露的情绪，仅仅看成是消极的是不全面的，瞿秋白在王明、米夫大权在握的情况下欲辩不能，没有发言权，只能以此态度来进行抵制。要求他在这种境遇下继续抗争、反击都是不现实的，事实上瞿秋白并未就此消沉，他冷静从容地对待这一切，他本来就没有将领导权与个人得失联在一起，从领导岗位上下来后，他依靠自己在文化领域的才华另辟革命事业，在文化战线上为党做出了不朽的成绩。