中共六届四中全会的突然袭击，将瞿秋白由政治上的巅峰推入谷底。但是王明并未就此罢休。1月27日、28日，王明逼迫瞿秋白两次写声明书，公开承认强加在自己头上的“罪名”。2月20日，中央政治局作出《关于1929—1930年中共中央驻国际代表团行动问题的决议案》，再次诬陷秋白是以派别行动影响李立三对王明压迫，对国际代表极不尊重等等。他们还将瞿秋白的声明书和政治局的这一决议案全文刊登在《党的建设》上，以造成瞿秋白下台、王明上台的既成事实。这些举措正如王明在2月6日政治局会议上表白的：“阿秋现在在理论上不能领导人。必须有一个能领导阿秋的理论人。”王明之心，昭然若揭。对于瞿秋白的工作安排，在2月6日的政治局会议上，有人提议派他去加强苏区中央局的工作，王明断然反对说：“阿秋是两面派的最好代表，要经一段考察后，再决定是否进去。”向忠发等也附和王明，结果，直到1933年底，中央没有正式分配给瞿秋白工作。这时期，瞿秋白的处境十分困难，政治上的打击非一般人所能承受，肺病日趋严重，经济上也十分拮据。每月只发给他十几元生活费，当时上海工人每月最高工资90元左右，最低工资8元左右。瞿秋白的这点生活费仅可以维持他和杨之华的最低生活水平，连温饱都说不上，更不要说治病和增加营养了。
面对这一切，瞿秋白安之若素，他是个党性非常强的人，没有向外人流露过对党内斗争的任何情绪，以至于夏衍回忆说：“党的六届四中全会之后，他（指瞿秋白）正受到了‘左’的教条主义、宗派主义分子的打击，可是，在我和他断断续续的近两年的工作接触中，丝毫也没有感觉到他受了打击之后的委屈的心情。日常谈话的时候，他是那样的乐观，那样的‘潇洒’，那样的幽默，可是一接触到工作，他又是那样的生气勃勃，对敌人和旧社会的一切不合理现象具有那样强烈的敌忾和仇恨。小资产阶级出身的知识分子最经不起打击——特别是来自内部的打击，而在秋白同志身上，是一点也找不到牢骚、委屈之类的个人主义情绪的痕迹的。”夏衍看到的是实情，但也是一种表象，瞿秋白是一个多感的文人，是一个饱经风霜的革命者，是一个观察问题非常敏锐的理论家，他对党内斗争的不正常状况不可能无不平之气。那时，他抄送给鲁迅一首自己青年时代的旧体诗：
雪意凄其心惘然，
江南旧梦己如烟。
天寒沽酒长安市，
犹折梅花伴醉眠。
这应是他心情痛苦、孤寂的写照。后来他在苏区时，曾与在莫斯科中山大学反对过王明宗派活动的中宣部干部吴黎平多次谈过对党内斗争问题的看法，有两点意见很发人深思：第一，他提出中国共产党是为中国革命胜利而奋斗的，必须有独立自主的勇气，决不能奴颜婢膝地听命于人。王明对俄国人奴颜婢膝，阿謀逢承，丧失了伟大民族的气节。第二，他说，中华民族有崇高道德，中国共产党人更应有崇高的无产阶级道德。在党内要进行必要的斗争，但必须采取实事求是的态度，采用合乎中国人民利益、中国无产阶级利益，合乎中国人民崇高道德标准的正当方法，决不应采取阴谋诡计、造谣诬陷、卑鄙龌龊的伎俩。这是不合乎中国人为人的道德，更不合乎中国无产阶级的道德的。这说明，瞿秋白对问题看得很透，但他在欲辩不能时，便不再抗争，大敌当前，他没有丝毫计较个人荣辱，而且，他对权力一向着得非常淡漠，这一点也制约了他的行动。他一直深感自己在领导岗位上力不胜任，自嘲是“以犬耕田”，因此，这次离开中央领导层，对他来说，似乎是一种心理上的解脱。当杨之华受到株连被撤销中央妇委负责人的职务后，他还耐心安慰十分委屈的妻子说：“革命需要我们做的工作多得很，不是没有工作做，而是做不完，要在受挫折的时候，经得住考验，在失去工作的时候，学会独立工作。”这话很能代表瞿秋白的心态。但是后来，当他意识到由于他的“不争”，使王明在不合法的情况下夺了权，给革命造成不可挽回的巨大损失时，他的内疚和自责感是非常沉重的，这一重负，一直背到生命的最后一息。
1931年到1933年，瞿秋白开辟了新的工作天地。他与鲁迅、茅盾、冯雪峰等左联作家结为挚友，全身心投入了左翼文化运动。国民党政府悬赏2万大洋缉拿他，他在特务机关的搜捕下经常搬家，生活动荡不安，在这样的环境下，瞿秋白凭着渊博的文学、哲学和社会科学知识，释放出惊人的能量，在短短三年时间内，写下了150万字涉及文艺理论、诗歌、杂文及苏联文学译著，这样一笔丰厚的文化遗产出自一个患有痼疾又身处逆境的共产党人之手，不仅显示了瞿秋白卓而不群的才华，也造就了一种奇特的历史现象：当王明“左”倾路线在全党占统治地位的情况下，以上海为中心的左翼文艺运动却高举了马列主义旗帜，开辟了无产阶级革命文学的道路，瞿秋白也由此成为世人公认的中国革命文学事业的主要奠基人之一。就在瞿秋白的文学创作进入高峰期的时候，党内又一次残酷斗争降临到他头上。
瞿秋白靠边站后，出于革命家和理论宣传家的职业习惯，他在从事文学创作之余，密切关注国内外政治风云，撰写了30多万字的政论文章，先后发表在党中央的理论刊物《红旗周报》、《布尔什维克》、《斗争》等杂志上。仅1933年，他以“狄康”笔名发表在《斗争》上的文章就有18篇。其中《国民党最近大借款的目的》、《庐山会议的大阴谋》、《从内债到外债》等文，简短犀利，深刻揭露了日本帝国主义对中国野蛮的武装侵略，揭露了蒋介石对苏区的军事“围剿”和经济封锁。就是这样一批短小精悍的政论文章，又遭到王明宗派集团的无端攻击，指责他的文章观点是“偷运和继续他过去的腐朽的机会主义”，“成了阶级敌人在党内的应声虫”。主持这次残酷斗争的是上海中央局书记李竹声。此人是1930年夏由莫斯科中山大学回来的，追随王明后，不到半年，连候补中央委员都没当选过的他，一下子进了临时中央政治局，在王明赴莫斯科后，他成为王明路线的忠实执行者。李竹声在1936年6月被国民党逮捕，很快变成了可耻的叛徒。就是这样一个人，竟趾高气扬地横加指责瞿秋白。在一次会上，瞿秋白平心静气地申述自己的意见，他不能接受强加给自己的“右倾”的罪名。李竹声竟蛮横地冲他吼道：“像你这样的人，只有把你一棍子敲出党外去！”1933年9月22日，临时中央作出《关于狄康（瞿秋白）同志的错误的决定》，《决定》无限上纲，批判秋白，并号召全党在组织中开展最无情的斗争。这次对瞿秋白的打击，严重损害了他身心的健康，他不得不搁下他的健笔。在离开上海之前的三个月内，瞿秋白再也没有发表过一篇文章。1933年冬，有人来通知他，中央有电报来，要调他去中央苏区，他毫不迟疑地回答说：“想去很久了！”这时，他的肺病很严重，生活需人照料，谁都清楚，从上海到江西，长途跋涉，而且苏区条件极端艰苦，这对身患重病的瞿秋白显然不适宜。而且，上海中央局还以工作离不开为借口，不允许杨之华陪伴而行。以王明为首的宗派集团在排斥异己，推行残酷斗争的惩办主义上，已经到了无以复加的地步。
瞿秋白这次蒙受不白之冤。并非空穴来风，它是与苏区的“反右倾”斗争紧密相联的。在中央苏区，这种斗争已先于白区一步开展起来。矛头所指正是毛泽东。自1931年1月王明上台后，毛泽东的日子并不比瞿秋白好过，他们两人，一个在苏区，一个在白区，都是王明集团残酷打击的对象，同处于十分艰难的逆境之中。所不同的是，毛泽东对这条错误路线进行了坚决的抵制和奋力的抗争。
1931年秋，毛泽东、朱德领导红一方面军胜利粉碎了国民党30万大军的“围剿”，使赣南、闽西两块革命根据地连成了一片，形成以瑞金为中心的中央革命根据地。这块面积5万平方公里、人口250万的红色区域，是中国共产党人用枪杆子一点一点开辟出来的，正当它充满勃勃生机时，贯彻王明路线的中央代表团进入了江西。1931年11月1日至5日，中央代表团主持召开了中央苏区党组织的第一次代表大会（赣南会议），会上，将毛泽东创造的苏区工作经验指责为“狭隘的经验论”、“富农路线”、“极严重的一贯右倾机会主义”，强调“要集中火力反右倾”。会后撤销了红一方面军总部机关建制，毛泽东的红一方面军总前委书记和总政委职务也自然被免了职，由此拉开了排斥、打击毛泽东的序幕。临时中央碍于毛泽东在党内的崇高威望，表面上不得不决定让他出任中华苏维埃共和国临时中央政府主席，实际上却千方百计架空和限制毛泽东的领导权力。
1932年1月，临时中央要求红军攻打江西中心城市，刚刚进入苏区、担任苏区中央局书记的周恩来征求毛泽东的意见，毛泽东根据敌我力量的状况认为不可。周恩来同意并电告了中央。但中央立即复电要求至少在抚州、吉安、赣州中选择一个攻打。苏区中央局开会决定攻打赣州。毛泽东极力阻止，他再次成为少数派。打赣州的队伍还是出发了。毛泽东在苏区中央局会议上受到猛烈的批评，“典型的右倾机会主义”帽子又扣在他头上，毛泽东感到非常气愤，他坐在那里，任凭别人说什么，问什么，都不再发一言，使记录无法往下记，会议中途只好更换主持人。会后，他告病假住进离瑞金城约20余里的东华山古庙去休养。住在“与世隔绝”的山顶小庙里，毛泽东的心却实在放不下几万红军攻打赣州的安危。果然不出他所料，一天，项英冒雨匆匆赶到山上，告诉他赣州前线失利，红军腹背受敌，周恩来请他即刻下山参加决策。毛泽东日夜兼程来到前线，大胆起用刚刚起义过来的国民党第二十六路军董振堂部队，才使受围红军摆脱了困境。事后，在前线召开的会议上，他毫不客气地批评了这次军事方针的错误，明确反对中央的“进攻路线”，主张红军主力向敌人力量比较薄弱、党群基础好，地势有利的赣东北发展，即转入外线的进攻作战。但是，毛泽东依然是少数派，王明“左”倾教条主义者打着共产国际的旗号否决了他的正确意见。
中共临时中央对毛泽东如此唱对台戏十分恼火，1932年4月4日发出指示信，严厉批评毛泽东，将“狭隘经验论”上纲到“右倾机会主义”，并强调“这是苏区党目前的主要危险”。临时中央将日军占领东北视为进攻苏联的重要步骤，提出扩大苏区，夺取一二个中心城市，消灭国民党武力，来发展革命的一省数省的胜利。当毛泽东在前线看到这封批评信后，他断然反对临时中央对形势的分析和对党的任务的规定及党内主要危险的判断，认为中央的指示是完全脱离实际的。他马上复电苏区中央局表明了自己的态度。但是，苏区中央局没有抵制来自上海的错误批评，而是在毛泽东未参加会议的情况下作出决议，表示承认错误，彻底纠正。毛泽东从前线回来后，对这一决议十分不满，9年后他还提到此事说：“6月回到长汀，见了这个皇皇太文，茅塞为之顿启，知道是采的缺席裁判办法，一审终结，不许上诉的。”
1932年秋，苏区面临的形势十分严峻，蒋介石对鄂豫皖、湘鄂西革命根据地发动的第四次“围剿”开始了。在周恩来的一再坚持下，中央局才勉强同意毛泽东出任红一方面军总政委。毛泽东说服了主持前方工作的周恩来、王稼祥、朱德等，在赣江以东地区北上作战，连克乐安、宜黄，取得歼敌三个旅的胜利，有力地支援了鄂豫皖和湘鄂西根据地红军的反“围剿”。这时，苏区中央局前线同后方负责人之间发生了严重分歧，后方负责人要求红一方面军在敌军大举进攻前主动出击，攻城打援，取得速胜。周、毛、朱、王连电中央表示：“攻城打援部队无把握，若因求战心切，鲁莽从事，结果反会费时无功，徒劳兵力，欲速反慢，造成更不利的局面。”眼看这种争执还要无休止继续下去，为了不殆误战机，毛泽东等当即根据前方最高军事会议的决定，照计划发布了工作训令。这样一来，更加触怒了“左”倾教条主义者。10月上旬，苏区中央局在江西宁都举行会议，这次会议虽然没有留下文字记录，但从当时有关简报上，仍可嗅出浓烈的火药味，毛泽东再次被指责为“对夺取中心城市方针消极怠工”，“右倾”，斥责他犯了“不尊重党的领导机关与组织观念的错误”。会上有人提出把毛泽东召回后方，不让他再去主持军事。周恩来等试图将毛泽东挽留在前线，遭到多数人的反对。会后，毛泽东不无讽刺地对王稼祥说：“算了吧，我们是少数，还是服从多数吧。”他对来送别的周恩来表示：前方军事急需，何时电召便何时来。
宁都会议后解除了毛泽东在红军中的领导职务，迫使他暂时离开了红军。临时中央负责人博古甚至强调：“对毛泽东应该做坚决的斗争，但不一定指出泽东的名字，而是与他的倾向在党内作积极的斗争。”1933年1月博古在上海无法立足，也来到中央苏区。他一到江西，就紧锣密鼓地先后将贯彻执行毛泽东正确主张的福建省委书记罗明扣上了“罗明路线”的帽子，将支持毛泽东的苏区地方干部邓小平、毛泽罩、谢唯俊、古柏扣上了“毛派”的帽子，他虽没有点毛泽东的名，但矛头所向，大家都心照不宣。毛泽东为了不牵连别人，那个时期很少与人谈话。多年后，毛泽东谈起这段历史，仍按捺不住心头的义愤：
他们迷信国际路线，迷信打大城市，迷信外国的政治、军事、组织、文化的那一套政策。我们反对那一套过“左”的政策。我们有一些马克思主义，可是我们被孤立。我这个菩萨，过去还灵，后头就不灵了。他们把我这个木菩萨浸到粪坑里，再拿出来，搞得臭得很。那时候，不但一个人也不上门，连一个鬼也不上门。我的任务是吃饭、睡觉和拉屎。还好，我的脑袋没有被砍掉。①
就在毛泽东身处逆境的时候，1934年2月，瞿秋白来到了中央苏区。自从八七会议结束后，毛泽东与瞿秋白再也没有见过面，这次老朋友重逢，自然分外高兴。瞿秋白想起1927年八七会议开完后，他曾要毛泽东去上海中央机关工作，当时毛泽东回答：我不愿去住高楼大厦，我要上山结交绿林朋友。转眼6年过去了，中国红军已经发展到十多万人。这变化有多大啊，瞿秋白既感慨又兴奋。在苏区，瞿秋白处处有一种新鲜感，他感到在白区形成的许
①《毛泽东传》（1893—1949），上卷，第322—323页。
多想法需要改变，而感受最深的是，中国革命要由毛泽东这样有丰富群众工作经验的同志来领导，“我们这些人对广大人民特别是农民的理解和体验太少了”。瞿秋白到苏区不久即担任了苏维埃政府教育人民委员（教育部长）和中央工农政府委员，不久又担任了《红色中华》报社长兼主编，他在物资匮乏的艰苦生活条件下勤奋工作着，常常忙碌到深夜。那时，王明路线在苏区已发展到顶点。瞿秋白的努力并未获得政治上的解放，他头上仍然戴着“机会主义”的帽子。他与毛泽东都在党内受到排挤，没有发言权。共同的命运，使他们政见相同，话很投机，常在一起填词赋诗，互相唱和，以此表达对王明路线的不满。人们常常看到这两位诗人坐在一起，背靠着背，互相酬唱。毛泽东有时看到瞿秋白凝神深思的样子，还开玩笑地问道：“是不是想念杨之华了？”
1933年9月，蒋介石调集100万军队开始向苏区发动第五次“围剿”。此时共产国际东方部派出的被博古聘为军事顾问的德国人李德来到了瑞金。毛泽东原以为他是一个有专门军事知识的人，可以纠正错误的军事决策，谁知他只会机械搬用苏联红军的一套打法，对中国战争的特殊规律一无所知，而且性格暴躁，十分傲慢，听不得不同意见，在这样的指挥下，红军伤亡越来越大，一个接一个的县城落入敌手。1934年4月，中央苏区的北大门——广昌的“永久性防线”被国民党飞机夷为平地，红军仅在一天内就伤亡1200余人。广昌失守，中央苏区危在旦夕。博古、李德仍坚持“御敌于国门之外”，10月初，国民党军队推进到了中央苏区腹地，第五次反“围剿”失败了。博古、李德不得不放弃固守根据地的计划，被迫实行战略转移。这样重大的军事行动是在严格保密的状态下进行的，事前不仅没做任何群众性的思想动员，连政治局都未开会讨论过。一些令“左”倾领导者不喜欢的干部，被内定留下来打游击，瞿秋白是其中一个。中共中央局本来连毛泽东也不打算带走，那时他正在于都搞调查研究。后来考虑到他是中华苏维埃共和国临时中央政府主席，在军队中享有很高威望，才被允许一起长征。
1934年10月初，毛泽东接到“有特别任务”的秘密通知，他立即骑马从于都赶回瑞金，接着，在瑞金附近的一座青山上召集中央政府各部负责人会议，宣布了中央决定红军撤离苏区的消息。在布置转移任务时，毛泽东宣布了留下同志的名字，其中有何叔衡、贺昌、刘伯坚、瞿秋白等。瞿秋白听到自己要留下来，感到非常意外，但他没有吭声。会后，吴黎平找到毛泽东说：“叫秋白留下怎么成？这样一个有名的老同志怎么可以丢下不管？！”毛泽东说：“我也提过了，但这是中央局的决定，我的话不顶事呀！”瞿秋白找到张闻天，要求随大部队长征，张闻天表示同情，又去找博古商议，要求带走瞿秋白，博古还是拒绝改变决定。许多人对中央局的决定深表不满，何叔衡已年届六十，瞿秋白又身患重病，明摆着不适于游击战争，将他们丢弃在敌人重重包围的苏区，命运如何可想而知。
红军撤离前夜，吴黎平请瞿秋白吃饭话别，那天，瞿秋白情绪很激动，他一杯接一杯地饮酒，对吴黎平说：“你们走了，我只能听候命运摆布了。不知以后怎样，我们还能相见吗？如果不能相见，那就永别了，我一生虽然犯过错误，但对党对革命还是忠心耿耿，全党同志有目共见。祝你们前途顺利，祝革命胜利成功，我无论怎样遭遇，无论碰到怎样逆境，此心可表天日。”
10月10日，毛泽东随红军大部队出发了。他是满怀对红军安危的忧虑走的，也是满怀对秋白等人的担心走的。1935年1月，当遵义会议确立了毛泽东对全党全军的领导地位后，他当即从遵义拍电报给留在苏区的中央局同志，要他们妥善安排瞿秋白。此时，包围中央苏区的各路敌军，已开始对瑞金、于都各县苏区进行“清剿”，形势非常危急。负责中央分局工作的项英在陈毅的坚持下，决定将瞿秋白、何叔衡等同志护送去上海。他们在转移途中不幸与敌遭遇，何叔衡英勇牺牲，瞿秋白被俘。在狱中，敌人从刑讯逼供到劝降，能使用的手段都用了，瞿秋白不为所动。在蒋介石的密令下，1935年6月18日，瞿秋白沉静、安详、毫无惧色地走向刑场，从容就义，匆匆走完了他36年的生命历程。