陈其美是蒋介石的盟兄，在政治上，蒋介石是靠陈其美起的家。陈其美也是蒋介石和二陈建立亲密关系的纽带。
蒋介石1906年去过一次日本，1908年春第二次去日本才进入振武学校。陈其美于1906年夏入日本东斌学校，蒋陈相识完全是出于偶然。
据说有一次，陈其美早晨起床后，前往东京的西片町散步。在走到一处小树林边时，忽然看到一位二十几岁的中国青年在舞剑。陈其美见到那青年长方脸、直鼻梁，面貌生得很英俊，立即产生了想结识的想法。于是走上前去一问，才知道他是清廷派往日本的官费留学生，正在士官学校的预备学校振武学校学军事，浙江奉化人，名叫蒋志清（蒋介石1917年以前的名字）。
这时的陈其美已经是同盟会员，他看到蒋介石机灵英武，又是浙江同乡，学的是同盟会中人才缺乏的军事，更产生了结为知己的想法。于是蒋与陈的交往日益亲密，蒋介石经常去陈其美的住处晤谈，陈其美对他也另眼相看，倍示亲密，两人相处，如同兄弟。不久，陈其美介绍蒋介石加入了同盟会。
在这期间，陈其美和蒋介石又结识了另一位在日本留学的士官学生，这就是黄郛。由于三个人志趣相同，经常在一起谈论天下大事，关系越来越密切。陈其美提出，要和黄郛及当时名为蒋志清的蒋介石结为兄弟。陈其美是1878年生，蒋介石是1887年生，算来陈其美要比蒋介石整整大九岁，黄郛的岁数也比蒋介石大得多。所以蒋志清竭力谦让，自称自己担当不起。后来在陈其美和黄郛的极力坚持下，他才同意。这样，蒋介石最小，黄郛和陈其美便自然而然地成了他的盟兄。三人互换了兰谱，盟约称“安危他日终须杖，甘苦来时要共尝。”蒋介石还特将誓言刻在两把宝剑的柄上，作为礼物，分送给了两位盟兄。这一次结盟，缔造了三人的终身友谊。尤其对蒋介石在政治上的崛起，以后有非常大的影响。
不久，陈其美回国，在上海马霍路（今黄陂路）德福里一号设立了秘密革命机关天保客栈。在进行革命活动的同时，陈其美纵情声色，频频出入于舞厅妓院和各种娱乐场所，阳为纵情声色，以掩人耳目，实际上是在联络江浙一带革命党人秘密进行革命活动。
1911年武昌起义爆发后，蒋介石正在日本高田野炮兵第十三师团第十五联队当兵，当时上海的革命力量已准备成熟，惟缺军事指挥人才，陈其美致电蒋介石，催其回国。蒋介石遂向野炮兵第十三师团师团长长冈外史请假。长冈外史表示：“你们这些留学生是清国陆军部委托我们管理的，没有清国的许可，不能许可擅自回国。”蒋介石在遭到拒绝后，又去找联队长飞松宽吾请假，在联队长的职权范围内，最多只能给48小时的假。于是，飞松联队长准了蒋介石48小时假，同时对蒋介石说：“你如果在48小时内不归队，就要被当作逃兵而受到宪兵的缉查。”
蒋介石在得到48小时的短假后，即会同同时准假离队的张群，从高田乘火车到东京。向同盟会驻东京浙江支部领取路费后，48小时期限已到。于是，蒋、张二人脱下军装，蒋介石换上日本和服，张群换上日本学生装，登船启程，返回上海。在登船之前，蒋介石将在高田野炮兵所穿军服和所佩军刀寄回高田野炮兵联队，以表示自己离队的决心。
蒋介石回到上海后，被陈其美派往浙江领导起义。1911年11月4日夜，蒋介石任担当敢死队的炸弹队的临时指挥官，指挥第一队张伯歧、第二队董梦蚊、第三队孙贯生和步兵一个营进攻浙江巡抚衙门，先后攻占巡抚署、军械局、将军署和旗营，浙江起义成功，公推汤寿潜力都督。随后，蒋介石返回上海，出任沪军都督陈其美手下的沪军第五团团长，隶属黄郛为师长的沪军第二师。
上海起义成功后，由于领导起义的各革命团体互不统属，领导人们很快便陷入争权夺利之中。领导起义的核心人物是李燮和和陈其美两人，于是两人马上成为竞争沪军都督一职的对手。
1911年11月6日下午，推举沪军都督的大会在上海城小东门的旧式五开间高大平房海防厅内举行，海防厅内外，由肩背步枪的卫士警戒，门上贴着“沪军都督推选大会”的红色字条。下午二时，陈其美身穿学生装到达会场，背后跟着陈其美的把兄、洪帮老头子范高头的徒弟、号称“四庭柱”之一刘福彪率领的几十名敢死队队员。刘福彪跟着陈其美走入会场，敢死队员们则留在了外面。这时，李燮和骑着高头大马也进了会场，腰悬佩刀，背后跟的是商团团员。
推举都督的会议不久便陷入对峙的局面。商团代表以李燮和“军事学识渊博，指挥上海光复任重功高”为由，提议李燮和出任都督。同盟会和会党方面则推陈其美为都督。争执之中，黄郛拔出了手枪，声称是陈其美先进入上海制造局，立下第一功。这时在场的商团军官也拔出了手枪，称陈其美进制造局后即被拘捕，后来是李燮和指挥会党和商团攻下制造局的。双方争论不休，大有火并的气势。这时刘福彪高举手榴弹，突然大声吆喝：“攻打制造局，陈先生吃了那么大的苦头，都督非选陈先生不可，否则我手榴弹一甩，大家同归于尽。”于是，陈其美被推为沪军都督。李燮和在争夺都督中失败，又不愿受陈其美的指挥，一怒之下，跑到吴淞，自任吴淞军政分府总司令。
陈其美出任沪军都督不久，和担任浙江都督府总参谋的陶成章又发生了矛盾。1912年1月14日，在陈其美的指使下，由蒋介石具体策划，刺杀了陶成章。
陈其美和陶成章的矛盾由来已久，早在1911年7月初，有一次在上海嵩山路开会，两人意见不和，就发生过陈其美拔出手枪，欲击陶成章的事件。在此之前，陈其美在上海急需款项，而正值陶成章从南洋募款回来，手中有钱，陈其美向陶成章要钱作为革命军费，陶不仅不给，还对陈其美说：“你好嫖妓，上海尽有够你用的钱，我的钱要给浙江革命同志用，不能供你嫖妓用。”陈其美对此非常愤怒。南京临时政府成立后，浙江都督汤寿潜调任交通总长。所遗浙江都督一职、推荐由章太炎、陶成章、陈其美三人中一人担任。章太炎是光复会会长，威望颇高，闻讯后致电汤寿潜和浙江各界人士，表示自己“天性耿介，惟愿处于民党地位”，极力推辞，推荐陶成章出任。陈其美对出任浙督兴趣颇大，派蒋介石等人前往杭州活动，但浙江各界对陈表示冷淡，更欢迎时任光复会副会长的陶成章，这引起了陈其美的忌恨。
刺杀陶成章是由蒋介石具体策划的。在刺陶之前，上海已有陈其美要刺陶的传闻，陶听到后，更换了几次住所。由于当时陶成章正处病中，最后移入法租界金神父路广慈医院。1912年1月13日，蒋介石对陶成章的部下张伟文、曹锡爵说，他和陶本没意见，想对陶说明，以解除误会。下午4点，陶成章约见了蒋介石，二人谈论得非常投机。谈完后，蒋询问陶的住址，陶便写了一个纸条告诉了他。在探明了路径后，第二天深夜，蒋派人刺杀了陶成章。
陶成章被刺后，孙中山严令缉拿凶手，直接行凶者王竹卿被捕获判处死刑，蒋介石为躲避攻击，离开上海，前往日本。
1913年“宋案”发生后，陈其美在上海起兵讨袁。7月18日，宣布上海独立。陈其美在上海宣布独立，是在迫不得已的情况下宣布的。当时袁世凯的沪军镇守使郑汝成和海军总司令李鼎新都反对上海独立，上海江南制造总局也拒绝了陈其美和平接收制造局的计划。而孙中山又急催陈其美在上海响应已宣布独立的江西李烈钧和南京黄兴。陈其美不得已，被迫命实力不足的讨袁军进攻制造总局。
陈其美的讨袁军由沪防各营、刘福彪的敢死队、钮永键的松军、镇军、浙军第六十一团和三十七团组成，总共只有几千人。上海宣布独立以前，蒋介石被陈其美派往辛亥革命时曾由蒋介石任团长的原沪军第五团，此时为北军的第九十三团去做发动工作，但该团团长陈其蔚取消极态度，避而不见蒋介石的面，蒋介石只说服了九十三团的张绍良营参加讨袁。
1913年7月23日凌晨，按照蒋介石预定的作战计划，各路讨袁军分头进攻制造局。不久，松、镇两军攻占望道桥，初战告捷。但北军不久反攻，海军总司令李鼎新命令停泊在黄浦江上的兵舰炮击讨袁军，松镇两军被迫后退。此后，讨袁军又多次进攻，损失巨大，进攻毫无收获。27日，讨袁军各部退往闸北。不料当晚英租界当局应闸北士绅夏粹芳请求，突然派万国商团和租界巡捕，开进闸北南海会馆讨袁军总司令部，并将退往闸北的奋勇军和松军全部缴械。陈其美被迫将司令部转移到吴淞。
陈其美退到吴淞后，一直跟随陈其美的福字营司令刘福彪，经程德全策反，密谋叛变。事为吴淞要塞总监和司令白逾桓、居正所知，8月6日，二人击败刘福彪。此后，在海军总长刘冠雄和海军总司令李鼎新指挥下，海军围攻吴淞炮台。在弹尽粮绝、士气衰颓的情况下，8月12日，钮永键代表讨袁军接受红十字会的调停，双方停战，钮永键、居正等率讨袁军干余人，退往嘉定，上海二次革命讨袁失败。
上海讨袁失败后，陈其美流亡日本，善后工作，交由蒋介石处理。不久，蒋介石也流亡日本避难。
1913年二次革命失败后，孙中山检讨失败原因，认为关键在于国民党内部意见不一，众说纷坛，行动不一致。因此强调加强纪律。陈其美也认为需要振奋精神，加强纪律。这样，在陈其美的大力支持下，孙中山于1914年7月在日本组织成立中华革命党，孙中山自任总理，陈其美任仅次于总理的总务部部长。
由于蒋介石精通军事，长于策划，越来越得到陈其美的倚重。1914年初，陈其美特将他介绍给孙中山，受到孙中山的单独接见，蒋头脑清楚，见解深刻，孙中山对他大为赏识。这为蒋介石以后政治上发迹准备了非常有利的条件。
由于陈其美的大力扶持和孙中山的赏识，1914年以后，蒋介石在革命党人中的地位日渐提高，逐渐取得了独挡一面的地位。
1914年夏，孙中山亲命蒋介石回上海策动武装起义。蒋介石于上海小沙渡设司令部，自任第一路司令官，准备兵分三路，夺取上海。但未及行动，计划就被淞沪镇守使郑汝成侦知，郑下令立即搜查蒋介石的司令部，一些革命党人被捕，4人殉难，为起义准备的枪械、弹药、文件、旗帜都被搜去。
这次起义失败以后，蒋介石不仅在中华革命党和孙中山的眼中地位大为提高，在北洋政府和袁世凯那儿也挂上了号，袁世凯立即向全国下令，通缉蒋介石等主谋。蒋介石被迫躲到革命党人张静江家中，不敢露面。
不久，张静江家中他也住不下了。秋瑾的战友、辛亥革命时著名的革命党人之一王金发指挥密探，夜间到张静江家来提蒋介石。碰巧这天蒋介石到朋友家小坐，回来时看到张静江家周围有很多可疑的人在活动，蒋向来机警，立即逃脱，才未被王捉住。由于在张家的暴露，蒋介石在上海已无处藏身。这时正好陈其美从日本发来电报，要他前往东北，去策划和领导东北革命。这样，蒋介石在第一次独挡一面失败后，又接受了孙中山和陈其美交给的第二项任务。
蒋介石在上海进行革命活动期间，孙中山接到东北一位名叫宁孟的革命党人的报告。宁孟声称，吉林、黑龙江两省的军队已经运动成熟，倾向革命。请孙中山即派得力人员前往主持工作，孙中山对此深信不疑，即派蒋介石和丁景梁前往东北。
蒋、丁二人到达东北后，发现东北在张作霖统治下根本不存在革命条件，宁孟说东北革命条件成熟，纯属谎报军情，骗取革命经费。8月，蒋介石回到日本。
1915年10月，孙中山委任陈其美为淞沪司令长官，在法租界霞飞路五号安家，作为反袁活动的总部。陈其美随即邀蒋回上海，帮助策划起义。蒋介石回到上海后，出任参谋长，首先和陈其美筹划，利用11月10日淞沪镇守使郑汝成前往日本领事馆，祝贺日本大正天皇登基的机会，刺杀了郑汝成。随后，蒋介石拟定“淞沪起义军事计划书”，计划先发动海军兵舰起义，然后占领上海江南制造局，控制上海。
停泊上海的军舰中，肇和、应瑞、通济三舰倾向革命，革命党人决定在12月15日起义。但肇和舰不稳的情况很快为袁世凯侦知，他决定将肇和、应瑞两舰调往广州。在此情况下，陈其美被迫决定提前于12月5日起义。但到起义的这一天，肇和虽起义成功，应瑞、通济两舰却被袁收买，炮击肇和。这时，起义总机关也被法租界巡捕搜查，陈其美和蒋介石翻盲从屋顶逃走，起义失败。
1916年4月，蒋介石和杨虎攻占江阴炮台，宣布江阴独立，但不久，内部发生叛变，蒋介石只身逃回上海。
陈果夫也是辛亥革命的参加者，和蒋介石一样，是陈其美的部下，说起来，他还救过蒋介石。
陈果夫发迹后，在和其他人的谈话中，曾多次提到，他救过蒋介石和陈其美，事实虽不确切，但也确有其事。
原来，辛亥革命以后，陈果夫由于身体太弱，军事不能学了，便打算出国留学。为此，他在陈其美的帮助下，先去日本治病，然后又请了一位名叫薛仙舟的老师，学习德文，准备留学德国。可恰恰不久发生了第一次世界大战，德国陷入战争。陈果夫军事学不了，留学又不成，只能留在上海给陈其美和蒋介石打小工，也成了职业革命家。
陈果夫和蒋介石相识的时间是比较早的。据陈果夫自己后来回忆说，和蒋相识是在1911年的冬季。陈说：“我以南京学生军的身分预备去武汉，到了上海，我的二叔卧病在床，但他还是指挥同志进行苏州一带的革命工作。有一天，在二叔病榻前见到蒋先生，二叔替我介绍，说蒋先生是主持杭州方面敢死队的革命工作的。我在旁边恭聆二叔和蒋先生商谈策动革命、训练军队和起义时期、地点等等。蒋先生威毅稳重的风度，使我第一次所生的印象非常深刻。”
二次革命时，陈果夫组织浙江陆小同学，在上海的一家医院里成立了奋勇军，由任君任司令，陈果夫任副司令，协助钮永键所部松军作战，松军一部退闸北被缴械后，奋勇军也被缴械。二次革命失败后，陈果夫留上海为奋勇军善后，次年，任陈其美的交通，随陈其美活动，担负联络通信及内部抄写等工作。
1915年12月肇和之役，准备攻占军舰的孙祥夫部士兵，由于租界巡捕干预，不能上事先准备好的运输船，孙祥夫无奈，回到设在渔洋里的司令部请示机宜。陈其美命陈果夫和周淡游、孙祥夫同去召集士兵设法登船，务必完成任务。但当他们到达孙祥夫的寓所时，方知道孙部因纪律不严，没上船的已大多离去。正在招集离散的士兵时，肇和舰发动起义的第一炮已放。孙祥夫羞愧难当，竟要自杀，陈果夫和周淡游力劝，孙才未自杀。陈果夫回到总司令部，向陈其美报告，陈其美正准备亲赴前线观战，于是命令陈果夫，周淡游仍然必须完成率领孙祥夫部士兵，登上军舰的任务。
但是，由于江面戒严和找不到船只，陈果失无法率军登舰，不得已命令孙祥夫集合全部人员在寓所候命，自己回去向总司令陈其美报告。这时担任起义军总司令的陈其美和参谋长蒋介石正在南市督战，因各路战况均告不利，二人便从水路乘小船回法租界，12月5日11点左右；到达总司令部渔阳里5号。
陈其美和蒋介石、陈果夫、周淡游到达渔阳里5号以后，决定派孙祥夫部改由陆路进攻。因孙祥夫部需要炸弹，陈果夫派佣人去渔阳里7号去取，陈果夫本人在5号等候。此时正值上海秋末冬初，天气突然变冷，门外风很大。周淡游的弟弟因为患了感冒，呕吐不止。
陈果夫忽然听到有人打门，就前去开门，门开之后，看到门外站着巡捕5人，手里都拿着手枪，枪口对着他，陈果夫随后被抓了起来。陈果夫知道陈其美、蒋介石、邵元冲、杨沧白、吴礼卿（忠信）、周应时（淡游）等，都在楼上，如果被抓损失太大，因而决定，阻挡巡捕不让他们冲上楼去。便在无法之中，想出方法，与巡捕争持，迁延时间。并作种种响声，如撼窗作声，拍门作声，以脚勾倒椅几作声，以引起楼上的注意。陈果夫被巡捕压迫到可望见前门之处时，俞剑光恰从前门进来，陈立即挥手示意，为巡捕察觉，有两个巡捕向前门追去。楼上听到声音有异，又见巡捕追着捉人，陈其美等赶紧至露台，越屋而逃。此时陈果夫已精疲力尽，被一巡捕揿在几上，不能动弹。周应时的弟弟亦曾抵抗了一阵。巡捕因在楼下遇到抵抗，并在门口遇到数人，身藏手枪，因此不敢立刻上楼。这次给巡捕一起捉了四个人，将抵抗而无手枪者一一审讯后，巡捕知道都不重要，就禁闭在楼后面的亭子间。然后上楼搜索，不料扑了个空，毫无所得。关在亭子间的四个人，陈果夫也在内。他看到巡捕只扣了亭子间的门而没有扣窗，便从窗门跳出。事后查明这次给巡捕带走的共有四个人，陈其美等人都避到邻居家，未被捉去。
尽管这次陈果夫为保存上海的革命机关可算立了大功，他本以为陈其美、蒋介石等人都在楼上，但实际当时楼上仅陈其美、杨沧白、吴忠信和日本人山田纯三郎四人。很多人说的在肇和之役中陈果夫救过蒋介石，纯属子虚乌有。肇和起义失败以后，陈其美、蒋介石等人逃往日本。
肇和起义失败不久，蔡锷在云南发动护国战争。陈其美趁机由日本回到上海，策划讨伐袁世凯。
当陈其美在东京准备回国时，袁世凯派人前往游说。声称只要陈不过问国内政治，使资助他五十万元赴欧美考察。陈其美要求一次付足，而游说者坚持分期付款。陈其美对游说者说：“我个人不需要这么多的钱，我想要这笔钱，无非是为了国家。一次付清，可以用作革命经费。”
游说者说：“你错了，这笔钱不是想让你拿去革命，而是让你不要革命了。你如果拒绝了，那袁世凯就要把这笔款用于杀你。”
陈其美断然拒绝，坚持不受。回到上海后，袁世凯又许以重金，要陈其美离开上海，又为陈其美拒绝。收买不成，袁世凯决定出重金募人刺杀陈其美。
陈其美回到上海后，首先运动海军第二舰队开往沪淞一带，未能成功。随后商定于4月12日晚12时发炮为号，海陆军同时响应。不料12日晚上天降大雨，号炮潮湿，没法放响。直至第二天凌晨3点，才放响一炮，陆海军都无法响应。第二天，改为海军开炮发动，陆军响应，到时候，海军没有发炮，也就没有起事。5月，蒋介石和杨虎率军攻占了吴淞要塞，但仅占领5天，由于内部叛变，又告失败。
陈其美在上海屡败屡起，经费渐形困难。他极力设法筹集，但仍未筹得所需款项。陈其美经济窘困的情况为袁世凯的爪牙侦知，于是，他们定下了刺杀陈其美的诡计。
为了能接近陈其美，袁世凯的爪牙许国霖和程子安先假设了一个鸿丰煤矿公司，然后收买原同盟会员李海秋，由李海秋来对陈其美说，鸿丰煤矿公司有一块在广西的矿地，准备向外国抵押借款，数字可达百万元。购买的外商要求，必须有一位上海名流作保，才肯买。鸿丰煤矿公司希望由陈其美出面，事成之后，他们愿意拿出卖款的十分之四给陈其美作革命经费。陈其美正苦于无法筹款，在约见了许国霖、程子安几次后，便答应了。并约定1916年5月18日由李海秋与鸿丰公司办事人员带合同底稿来给陈其美签字。
凭空就得几十万，革命党人中的很多人表示怀疑，黄郛、吴文藻等人尤其不信。觉得鸿丰仅是为了一个证人，就出几十万，实在是太慷慨了，而且作保，纯粹是商业上的事，没必要找象陈其美这样的当过沪军都督、讨袁军总司令却又没什么财产之类的人出面。因此，应该先弄清虚实。
但陈其美却说：“我们湖州人有句俗话：‘和尚要钱连经也卖。’革命需要，财政枯竭，眼前悠悠万事，该冒的险也就得冒了。”
5月18日下午，陈其美乘坐一辆黄包车，来到法租界萨坡赛路十四号寓所。李海秋则和鸿丰公司办事人员许国霖、程子安等5人坐小汽车来到。大家刚刚坐定，李海秋便借口忘记带了合同底稿，要回去去取。李刚出门，在门外已埋伏好的刺客立即持枪闯入陈其美的会客室，拔枪向陈猛击。陈头部连中数弹，倒地身死。
在其它房间的革命党人黄郛、吴忠信、丁景梁、萧纫秋等人听见枪声，马上奔赴陈其美会客室，和刺客展开枪战，结果一个刺客被击毙，其余人被捉。
陈其美死时，经济相当窘困，检查身边遗物，仅有款项二十元。陈临终时，黄郛抱着他，他还说：“惜乎讨贼未成，身死小人之手，此为憾事！”
陈其美死后，孙中山要求国葬，但迟迟没有下文。蒋介石于是将陈尸体带回自己在上海的秘密住所入殓，并亲撰祭文。
蒋介石祭陈其美，开了蒋陈两家丧事互相捧场的头，1921年蒋母王采玉去世，陈果夫有幸代孙中山宣读致蒋母祭文。
三十年代陈果夫任江苏省主席时，适逢蒋介石的哥哥蒋介卿去世，陈果夫前往致祭。1951年陈果夫在台湾去世，蒋介石亲书“革命元良”四字作为陈果夫吊唁活动的题词。