中共中央直到1930年11月6日，才收到共产国际的“十月来信”。政治局开会讨论了国际来信，承认在批评李立三错误问题上有调和态度。12月1日，周恩来在中央机关工作人员会议上作了批判立三路线的报告。其实，李立三的“左”倾错误，是在共产国际“左”的思想指导下发生的。是时，中共中央对于共产国际是唯命是听的。
曾积极鼓吹立三路线的王明等人，对立三路线的错误没甚揭发。他们对揭发李立三的错误没有兴趣，而是猛烈地攻击三中全会后的中央，要求由国际组织临时的中央领导机构。罗章龙和一些受过三中全会错误批评的干部，也要求召开紧急会议，来解决三中全会的“调和路线”问题。周恩来等到处解释，舌敝唇焦，风潮仍无法平息下去。
12月中旬，共产国际东方部副部长米夫以国际代表的身份秘密地来到上海。他分批会见了王明、博古以及罗章龙、徐锡根等，同王明密谈几次后，决定向中共中央政治局提出召开四中全会，全会的中心是反右倾。米夫以共产国际代表的身份严厉指责了中共中央政治局。
政治局在米夫的压力下，于12月6日决定撤销对王明、博古、何子述、王稼祥4人的处分。米夫又逼迫政治局发出全盘自我否定的通告。中央无法再继续工作下去而陷于瘫痪。
王明、博古、罗章龙等因未得到权力并不就此罢休，他们更加乘势猛攻，大吵大嚷。罗章龙于1931年1月1日主持制定了《全总党团决议案》，要求“立即停止中央政治局的职权，由国际代表领导组织临时中央机关，速即召集紧急会议”。并提出瞿秋白、周恩来、李立三均是不堪教育的，向忠发、项英、关向应、邓中夏、贺昌、罗登贤等亦须离开领导机关，施以严重的处罚。
罗章龙毕竟不是米夫的门徒，米夫只是想让罗章龙把水搅混，而不让他摸鱼。米夫同他的得意门生王明、博古等商议后，由王明等出面，左右开弓，一面继续猛烈攻击中央，一面又指责罗章龙、何孟雄等为右派，并要求召开四中全会。闹腾一阵子后，米夫出来讲话，说他已报告国际，决定召开四中全会，并起草了《中共四中全会议案》。米夫提议由王明担任江苏省委书记。政治局对那个屡犯错误的年轻人王明并不放心，没有完全接受米夫的意见，决定由尚在苏联的刘少奇担任江苏省委书记，刘归国前由王明代理。同时决定将博古补为团中央委员，参加团的中央局工作。
瞿秋白、周恩来觉得他们在处理立三问题上既已错误，就应该团结反对过立三错误的人来执行国际路线。他们推荐何孟雄等去见米夫，并在讨论四中全会补选中央委员名单时，提出了何孟雄。米夫因何孟雄不是他的门徒而拒绝。
瞿秋白、周恩来对三中全会的问题承担了责任，提出退出政治局的要求。米夫因他的门生王明等都缺乏实际工作经验，决定在瞿秋白、周恩来二人中保留一人，王明早已要对瞿秋白进行报复，米夫决定瞿秋白退出。瞿秋白对周恩来说：
“你还要背着这个担子。”
1931年1月7日，中共六届四中全会在上海秘密召开，全会只开了15个小时，以突然袭击的方式，召售14名中央委员、8名中央候补委员和王明等15人非中央委员、候补委员，共计37人出席会议，他们是向忠发、周恩来、瞿秋白、关向应、罗登贤、徐锡根、李维汉、任弼时、贺昌、余飞、顾顺章、温裕成、王克全、罗章龙、陈郁、史文彬、张金保、王凤飞、陈云、周秀珠、徐兰芝、袁炳辉、王明、沈泽民、王稼祥、陈原道、韩连会、何孟雄、徐畏三、沈先定、顾作霖、夏曦、肖道德、邱泮林、博古、柯庆施、袁乃祥。六届中央委员和中央候补委员共36人，出席这次会议的只有22人，且王明等15人非中央委员，不但出席了中央全会，而又有发言权、表决权、选举权和被选举权。这是一次很不正常的中央全会。
会议由向忠发作了政治报告。经过讨论后，由米夫作为国际代表作了结论，然后进行改选。米夫在发言中挖苦说：“恩来同志自然应该打他的屁股，但也不是要他滚蛋，而是在工作中纠正他，看他是否在工作中改正他的错误。”
会议通过了共产国际远东局提出的中央委员会和政治局成员名单。瞿秋白、李立三、李维汉3人退出政治局。李维汉、贺昌两人退出中央委员会。王明不仅被补为中央委员，而且成为政治局委员。周恩来建议：既然王明和几个同他持相似观点的人进入了中央委员会，是否也可以选一些有不同意见的人参加，米夫没有同意。周恩来在四中全会期间，同瞿秋白一样被置于“被告”席上。有人提出周恩来也应退出政治局，并单独交付表决。因多数人不同意未被通过。
四中全会后，中央在米夫、王明等人操纵下，决定由王明担任江苏省委书记，并派遣大批中央代表到各地去。派夏曦去任湘鄂西中央分局书记；派任弼时、王稼祥、顾作霖为中央代表团到中央革命根据地去，等等。还制定了《中央巡视员条例》。于是，“钦差大臣”满天飞。这些“钦差大臣”握有尚方宝剑，权力极大，因而给苏区和红军带来灾难。从这时起，王明的“左”倾冒险主义路线在中央领导机关内开始了长达4年的统治。
米夫在四中全会之后，在中国又停留了半年时间，中共中央的一切重大问题都由他一人决定，没有任何讨论余地。在中国共产党内，经过这场突然袭来的轩然大波以后，中央的威信被剥夺殆尽，党内思想极度混乱，小宗派活动到处都是，情绪严重对立，正常的党内讨论已难于进行。罗章龙等正在酝酿成立第二中央，王克全等正在准备成立第二江苏省委，不少党员一时不知所从，全党面临大分裂的威胁。显然，无论是手握重权的国际代表米夫，或是米夫的得意门生王明等人，都无法驾驭形势。在这种情况下政治局决定：向忠发、周恩来和刚刚从苏联回国的张国焘3人为中央常委，周恩来兼任中央军委书记，并负责苏区工作。米夫和王明同意这样的安排，只作为权宜之计。王明公开放风说：“这只是为了实际的工作便利和给他们以改正错误的机会。”
周恩来清楚地看到：如果他不出来稳定局面，撒手不管，党就会出现大分裂。于是他忍辱负重，代表中央同罗章龙、王克全谈话，严厉批评他们，要他们立刻停止活动，认识错误。周告诫他们说：“分裂和反对党的行为是绝对不能容许的。”
王克全、罗章龙的情绪已十分激动，他们不听周恩来的劝告，态度蛮横地大吵大闹。周恩来要他们慎重考虑，限三五天内作出答复。罗、王仍然不理睬。
1月27日，政治局作出《关于开除罗章龙中央委员及党籍的决议》，并决定开除王克全的中央委员和政治局委员。罗章龙、王克全在党内毕竟没有那么大的势力，对他们处分之后，党内局势稍稍稳定下来。
但是，蒋记国民党特务严重摧残共产党组织。党的重要干部何孟雄、林育南、李求实等因受叛徒出卖，于1月7日在上海东方旅社被捕，2月7日被杀害。
4月，多次发表文章支持王明的政治局常委张国焘和陈昌浩被中央派往鄂豫皖革命根据地去工作。中央派政治局候补委员、中央保卫局局长顾顺章送张国焘、陈昌浩去鄂豫皖根据地。不料，顾在途经武汉时、被国民党中央组织部调查科科长、特务头子徐恩曾逮捕后叛变。顾顺章原是上海工人，他长期负责党的保卫工作，了解党的重要机密极多，清楚只有极少数人才知道的中共中央机关和许多中央领导人的住址，也熟悉党的各种秘密工作方法。顾顺章的被捕和叛变，因远在武汉，中共中央没能立刻获悉。顾顺章向徐恩曾建议以突然袭击的方式将中共中央机关和主要领导人一网打尽。这个极端机密而重要的情报，幸亏被打入国民党中央组织部调查科任机要秘书的地下党员钱壮飞获悉，钱立刻派人连夜从南京赶到上海，报告中央特科负责人李克农、陈赓转报中央。
主持中央政治局日常工作的周恩来立即采取果断措施，在陈云、聂荣臻、陈赓、李克农、李强等人协助下，销毁大量机密文件；迅速将党的主要负责人转移，并采取严密的保卫措施，把一切可以成为顾顺章侦察目标的干部，尽快转移到安全地带或撤离上海，切断顾顺章在上海所能利用的重要关系；废止顾顺章所知道的一切秘密工作方法。中共中央、江苏省委和国际机关一夜之间全搬了家。
国民党特务在顾顺章引导下在上海进行了大搜捕，一一扑空。但是，顾顺章供出被捕后关押在南京中央军人监狱的恽代英，恽代英被捕时化名“王作林”，未被识破。顾告密说王作林就是恽代英。恽代英本是黄埔军校第4期政治教官，黄埔军校同学录上有他的照片，经查对，王作林果真是恽代英。敌人对他劝降失败。1931年4月29日，敌人将恽代英押赴刑场，恽代英牺牲时年仅36岁。
顾顺章被徐恩曾留在中统特务机关工作，他不仅使恽代英丧命，而且带领4个武装便衣特务分子，又在香港将蔡和森抓获。蔡和森被用铁钉钉在墙上，仍不屈服，又被刺刀刺进胸脯，鲜血喷涌而亡。
这一番折腾后，留在上海的中央政治局委员只有向忠发、王明、周恩来、卢福坦4人。王明成天惊魂不定，他曾躲到尼姑庵住了一段时间，后又到上海郊区一个疗养院隐居。中央决定改变工作方式，很少召开政治局会议和常委会议，采取分头负责的办法。
但是，这种状况没有维持多久，又发生了更严重的事情：总书记向忠发历来生活作风不好，跟妓女杨秀贞姘居。向忠发和杨秀贞搬家后，将女佣解雇。顾顺章以重赏收买女佣，暗带特务分子去诱捕向忠发。向忠发见势不妙，从后门逃走。中央考虑到向忠发处境很危险，决定他立即离开上海去中央苏区。周恩来一再叮嘱他在离开上海前不要外出，但他不听警告，不守纪律，擅自在临走前去杨秀贞的新住所过夜。次日清早，向忠发从杨秀贞那里出来，到静安寺英商“探勒”汽车行叫出租汽车，忽地一群人一拥而上，将他捉住送往捕房。
周恩来立刻组织人营救，但向忠发在两天后即叛变了，还把周恩来在小沙渡路的住处供出。敌人派人去搜查，周恩来和邓颖超都已撤离。敌人仍不死心，派人在他家守候。向忠发又带领敌人去逮捕瞿秋白等，落了空，然后又带领敌人去破坏中央机关，亦落了空。蒋介石一气之下，下令将向忠发处死。
中央机构工作人员不得不更加严格地隐蔽起来，互不往来。在这种情况下，中央决定停止工作。中央决定周恩来去中央苏区工作。王明像惊弓之鸟，不敢在上海隐居，又不愿去中央苏区过艰苦生活，决定以中共中央驻共产国际代表的资格去莫斯科。中央委员和政治局委员在上海的都远不足半数。于是由王明提议经共产国际东方部批准，指定博古、张闻天（洛浦）、康生、陈云、卢福坦、李竹声6人组成中共中央临时政治局，博古、张闻天、卢福坦为常委，博古负总责。在这之前，博古、张闻天还不是中央委员，他们靠着王明，一下子成了政治局常委，真是一步登天。王明的宗派主义，管中窥豹，可见一斑。
被蒋介石特务机构先后捕获的中共高级干部叛变革命的，除顾顺章、向忠发外，还有徐锡根、余飞、王克全等。特务头子徐恩曾利用叛徒加强特务工作，他们利用顾顺章开办叛徒训练班；设立“设计委员会”，搜罗叛徒参加其特工，利用叛徒站马路、坐茶馆指认共产党员，乃至重用叛徒，吸收叛徒参加其领导机构。
临时中央政治局成员李竹声、卢福坦后来也被国民党特务逮捕。卢福坦被捕后很快叛变。卢福坦是山东淄市人，工人出身，他叛变后加入了国民党中统特务组织。
10月中旬，王明离开上海，前往莫斯科。王明在临行前，再三关照博古，嘱其万事都得请示共产国际，决不可擅自行动，更不得听信他人。博古乃是王明宗派之人，又是教条主义者，绝对服从王明。王明看准了这点，才指定博古负总责，由他自己在莫斯科掌舵。
12月上旬，周恩来离开上海去中央革命根据地的首府瑞金，在那里担任中共苏区中央局书记。中央局由周恩来、毛泽东、项英、任弼时、朱德组成。
中央革命根据地却是另一番景象。朱德、毛泽东领导的红一方面军粉碎了敌人的第三次“围剿”后，中央苏区得到迅速扩大。在赣南已有跨18个县的范围，面积纵370公里，横270公里，在闽西，有以长江为中心的4个县范围的苏区。赣南和闽西形成了相当规模的中央苏区。人民为了保卫政权，踊跃参军，一方面军已有6万人的队伍，地方部队有独立师、独立团以及民兵等。
中央苏区因交通阻隔，王明的“左”倾政策一时尚未为人知。1931年4月，中央代表3人团任弼时、顾作霖、王稼祥来到中央革命根据地，在宁都召开了中央局扩大会议，传达了六届四中全会，从此王明“左”倾冒险主义政策开始在中央苏区推行。从此之后，中共中央分别在8月和10月两次给中央苏区发来指示信，对中央苏区的工作多方指责，与此同时，中央不断派代表“加强”中央苏区的工作。
11月1日，在中央代表团的主持下，在瑞金召开了中央苏区党的第一次代表大会，会议把毛泽东的正确主张指责为“狭隘的经验论”、“富农路线”、“极严重的一贯右倾机会主义”；攻击毛泽东在改造红军方面不积极执行中央的指示，红军还“没有完全脱离游击主义传统”，“忽视阵地战”；因而，要求集中火力反右倾。会议撤销了毛泽东苏区中央局代理书记职务，由项英接任中央局代理书记。
接着在11月7日（即俄国十月革命14周年纪念日）举行了第一次全国苏维埃代表大会，宣布成立中华苏维埃共和国临时中央政府。中央执行委员会成员和人民委员会成员由选举产生，结果毛泽东被选为中央执行委员会主席和人民委员会主席，项英被选为中央执行委员会副主席和人民委员会副主席，张国焘被选为中央执行委员会副主席；成立了中央革命军事委员会，朱德为主席，王稼祥、彭德怀为副主席。撤销了红一方面军总部，红军部队由中央革命军事委员会领导，排挤了毛泽东对红军的正确领导。
周恩来来到中央苏区后担任中央局书记。
远在上海的以博古为首的临时中央在1932年1月9日作出《中央关于争取革命在一省与数省首先胜利的决议》，要求红一方面军攻占南昌、抚州、吉安等中心城市。周恩来同毛泽东交换了意见，毛泽东不同意这种“左”倾冒险计划。周恩来代表中央局给临时中央致电，表示进攻中心城市有困难。
临时中央复电采取了折中办法：要求红一方面军至少要在抚州、吉安、赣州选择一个城市攻打。中央局多数主张打赣州，毛泽东不以为然，他说：
“敌人以优势兵力据坚防守赣州不易攻克，而且我军攻打赣州，敌人很快会从南北两路调兵援赣州，我军将处于险境。”
但是，攻打赣州的命令下达了。毛泽东为革命前途忧心忡忡，他的健康状况极差。中央局作出决定，要他去东华山一个古庙里休息。
一个多月后，项英带着警卫员突然来到毛泽东所住的古庙里，毛泽东预感到有什么事情，开门见山地问：“你这时候来，有什么事吗？”
“周恩来同志让我请你下山去，领导打赣州的战斗。”项英简短地向毛泽东介绍了赣州久攻不克，部队伤亡惨重，敌人援兵又到，红军处境危险的情况，军委决定请毛泽东出山领导战斗。
毛泽东听完后，敏捷地站起身来说：“我马上就下山，你先走一步，我随后就来。”
项英走后，毛泽东立即命令警卫员收拾东西，准备下山。
天空乌云翻滚，暴风雨就要来了。毛泽东的夫人贺子珍要他等雨过后再下山，毛泽东坚定地说：
“这是人命关天的大事，不能等了。”
毛泽东冒着滂沱大雨，打着伞，带着警卫员急匆匆地下山去了。
主攻赣州的是彭德怀的第3军团，计1．4万人。而赣州守敌1．8万人，且赣州东有贡水，西有章水，北有赣江，只有南面是陆地，城墙高达2丈，易守难攻，素有“铁赣州”之称。红军以顽强的精神苦战1个月不克。1932年3月初，敌方援兵陈诚部主力第11师突入城内，第14师随后开到，敌军增加了约2万人的兵力。红三军团腹背受敌。
毛泽东从东华山急急忙忙来到瑞金，立即致电朱德，要求3军团在1、5军团的支援下迫使敌人退入赣州。尔后，毛泽东连夜奔赴赣州前线。
毛泽东来到江口前线指挥部时，3军团已经解围脱险了，与敌人隔江相望。
毛泽东到了驻地，立即参加中央局扩大会议。会上围绕着是“撤军”还是继续攻城问题，开展了激烈的争论，两种意见相持不下。
毛泽东力主撤军，他说：“进则攻坚不利，敌人卷土重来，我军无回旋余地。我们的目的不在于进攻中心城市，而在于消灭敌人的有生力量，把敌人调出城来聚而歼之，是对红军最为有利的上策。赣州已经是座孤城，这个包袱让蒋介石背着。”
毛泽东的意见被众人接受了。
江口会议决定：彭德怀率3军团向赣江西岸出击，称为西路军；毛泽东率领1、5军团向闽西发展，称为东路军。
毛泽东指挥1、5军团攻克了武平、上杭、龙岩，3战3捷。为了诱歼敌军张贞部的主力，红军马不停蹄，人不歇脚，以闪电般的速度，乘胜向漳州进发。
漳州是闽南的商业中心和军事重镇。张贞得知龙岩失守，急忙调主力师去天宝，扼守高山要隘，阻挡红军攻占漳州。
毛泽东来到前沿阵地，察看了地形。这一带群山起伏，敌人在通往天宝山路两旁的山峰上派重兵把守。担任主攻任务的1军团2师发起数次猛攻，未见效果。毛泽东发现左侧后的高山上没有敌人，便一面命1军团派部队占领那个山头，从后面包抄敌人；一面令2师继续从正面佯攻。
敌人在前后夹击的情况下，很快被击败，左右两翼的敌人见势不妙，纷纷退入天宝城内。
毛泽东命5军团插入天宝与漳州之间的要道，切断天宝城内敌人逃向漳州的退路，而后命令1军团向天宝城发起猛攻。
龟缩在天宝城内的敌人，已成惊弓之鸟，在1军团的猛烈冲击之下，没有坚持几十分钟，便弃城向漳州方向逃窜。他们没有料到，5军团已在前面截断了他们的退路。
敌军在红1、5军的夹击下做了俘虏。
漳州城里的敌人得知天宝失守，急急忙忙点燃了弹药库，夹着尾巴逃跑了。红军进入漳州时，弹药库还在爆炸之中。
毛泽东在闽南完成了开辟革命根据地和筹款、筹物资任务之后，于6月转旗向西，胜利回师。
毛泽东在回师途经龙岩时，闻讯西路军的3军团在湘赣边区扩军40个营，但在回师根据地时，被敌军在南雄、乌径、信丰一线切断了道路，敌人企图在那里围歼3军团。于是，朱德、毛泽东不辞劳苦，带领东路军长驱西进，昼夜兼程，前往增援。
东路军经过酷暑下的长途行军，赶到广东的南雄县，同陈济棠的粤军20个团在水口地区遭遇，进行了一场异常激烈的恶战，将20个团的粤军击溃。这就是历史上著名的水口战役。水口战役使粤军全部退出赣南根据地，在很长时间内不敢轻举妄动，对于红军尔后的北线作战很有利。
8月初，中央局和红一方面军在兴国附近的竹坝分别召开会议，通过对红一方面军整编和红军歼灭乐安、宜黄、永丰之敌的决议，会议接受周恩来的建议，任命毛泽东为一方面军总政治委员，作战指挥权属朱德总司令和毛泽东总政治委员；在前方组织军事最高会议，由周恩来、毛泽东、朱德、王稼祥组成，以周恩来为主席，负责处理前方和后方的行动方针、作战计划。周恩来赴前线后，苏区中央局书记由任弼时代理。
朱德、毛泽东指挥红一方面军佯作向西行动，主力却隐蔽地急行北上，连续行军1星期，于8月15日抵达招携、东韶一线，同敌军相持。第2天出敌不意地突然发起进攻。17日攻占乐安，20日攻克宜黄，23日占领南丰。红军速战速决，异常迅猛，连克3城，俘敌5000余人，缴获了包括迫击炮、机关枪等在内的大批武器、弹药和物资。
这一战役之后，红军撤退至东韶、洛口一带休整，寻机再战。