一九七四年十月三十一日，是蒋介石的八十七岁寿辰——也是他一生中最后一次过生日。这天，台湾模仿大陆“文革”中人人佩戴毛泽东像章的做法，在这天发行了“蒋总统万岁”的纪念章。另外，这天台湾向大陆飘送许多巨型气球，把一千万张蒋介石的相片送往大陆。一九七五年元旦，蒋介石发表了一生中最后的一个新年文告，依然念念不忘光复大陆。
蒋介石在病中，一直写《病中随笔》。他写道:“国际间变化不测，万事未可逆料。但吾人已作最恶劣之打算与充分之准备，必能独立生存于世界。”显而易见，蒋介石是针对美国对台政策的大变化而发出的感慨。蒋介石还写道:“切勿存有依赖心理和失败主义，不顾本身之力量专靠看外人之眼色，以免重蹈大陆沦陷之覆辙。”
一九七五年一月九日夜，蒋介石在睡眠中发生心肌缺氧，虽经抢救转危为安，但已预示着他的来日不多了。此后，他因肺炎未愈，不时发烧。三月二十九日，蒋介石自知不久于人世，便仿照孙中山临终的做法，在台北草山别墅，口授遗嘱，由国民党中央委员会副秘书长秦孝仪笔录。
蒋介石遗嘱如下:
余自束发以来，即追随总理革命，无时不以耶稣基督与总理信徒自居，无时不为扫除三民主义之障碍，建设民主宪政之国家，坚苦奋斗，近二十余年来，自由基地，日益精实壮大，并不断对大陆共产邪恶……展开政治作战。反共复国大业，方期日新月盛，全国军民，全党同志，绝不可因余之不起，而怀忧丧志！务望一致精诚团结，服从本党与政府领导，奉主义为无形之总理，以复国为共同之目标，而中正之精神，自必与我同志、同胞长相左右，实践三民主义，光复大陆国土，复光民族文化，坚守民主阵容，为余毕生之志事，实亦即海内外军民同胞一致的革命职志与战斗决心。唯愿愈益坚此百忍，奋励自强，非达成国民革命之责任，绝不中止；矢勤矢勇，毋怠勿忽。
蒋中正
中华民国六十四年三月二十九日
四月五日，是中国的清明节。早上，当蒋经国前来请安时，蒋介石已经起床坐在轮椅上，面带笑容。蒋介石问起张伯苓先生百岁诞辰之事。张伯苓生于一八七六年，按照中国习惯，一九七五年是他百岁诞辰。张伯苓是周恩来在天津南开学校就读时的校长，后来任“国民参政会”副议长、“国民政府”考试院院长，一九五一年病逝于天津。
到了下午，据医疗小组报告:“腹部不适，同时小便量减少。医疗小组认为蒋公心脏功能欠佳，因之血液循环不畅，体内组织可能有积水现象，于是授以少量之利尿剂，此使蒋公排出500CC之小便。下午四时许，小睡片刻。”
可是，到了晚上八时半，蒋经国前来探望父亲时，发觉情况有变。医疗小组的报告如下:下午八时一刻，病情恶化。医生发现老人脉搏又突然转慢，当即施行心脏按摩及人工呼吸，并注射药物等急救，一两分钟后，心脏跳动及呼吸即恢复正常。但四五分钟后，心脏又停止跳动，于是再施行心脏按摩、人工呼吸及药物急救，然而此次效果不佳，心脏虽尚时跳时停，呼吸终未恢复，须赖电击以中止不正常心律，脉搏、血压已不能测出。
至十一时三十分许，蒋公双目瞳孔已经放大，急救工作仍继续施行，曾数次注入心脏刺激剂，最后乃应用电极直接刺入心脏，刺激心脏，但回天乏术。
蒋介石死后，由副总统严家淦继任总统。
四月二十八日，蒋经国出任国民党中央主席。蒋介石先前所任是国民党总裁，据蒋经国解释，自他父亲去世后没有再设总裁，以资纪念。这样，国民党的最高领袖，也就由孙中山时称总理，到蒋介石时称总裁，到蒋经国时称主席，三易其名。