在战胜了张国焘之后，毛泽东又面临着一次严重的挑战。
一九三七年十一月二十九日，延安机场戒备森严，人们不时仰视着黄土地之上的那顶蓝天，希冀找到飞机的影子。毛泽东、张闻天、周恩来、朱德、博古、张国焘等延安党政军要人，都在机场上伫立静候。不言而喻，将有大人物自天而降。终于，一个黑点在天际出现，隆隆机声响起来了。哦，一架苏制军用运输机由远而近，降落在机场上，引起了一片欢呼。飞机来自莫斯科。只是由于续航力有限，不得不中途在新疆迪化(今乌鲁木齐)、甘肃兰州降落、加油。根据苏联政府和国民党蒋介石政府签订的协定，开辟西北航线，从苏联运输军用物资，帮助中国抗日。这架军用运输机是秘密地由兰州飞来延安的。
从机舱里走出一位个子矮小的人物，那双高统、发亮的黑皮靴显得格外醒目。他摆着一副领袖的架势，在机舱门口站了片刻，频频向欢迎的人们招手，留下充分的时间给摄影记者拍照。此人便是王明（陈绍禹）。自从一九三一年十月十八日和妻子孟庆树在上海登上赴苏海轮起，已匆匆六个春秋。离去时，上海一片白色恐怖；眼下，陕北不仅拥有南北长九百里、东西宽八百里的红色区域，有十几万人的红军，而且红都延安居然有飞机场，虽说这机场那般简陋，不过是一片山间平地罢了。
和王明同机归来的，还有陈云和康生。当时在场的张国焘，用“握手拥抱，一堂欢叙”形容王明和毛泽东见面时的情景。在机场上，举行了热烈的欢迎仪式。毛泽东以《饮水思源》为题，发表热情洋溢的欢迎词：欢迎从昆仑山下来的“神仙”，欢迎我们敬爱的国际朋友(指苏联机组人员——引者注)，欢迎从苏联回来的同志们。你们回到延安来是一件大喜事，这就叫“喜从天降”。王明呢?当然也欣喜万分。这位“从昆仑山下来的‘神仙’”，是来摘“桃子”的。在苏联的六年，使他躲掉了上海中统特务的盯梢，使他躲掉了蒋介石“围剿”的炮火，使他躲掉了二万五千里长征的千难万险，眼下正是回来坐“帅椅”的时候。虽说毛泽东已经是中共的领袖，然而，王明却是共产国际的执行委员会委员、主席团委员、政治书记处书记，明摆着是毛泽东的上级。初来乍到，王明俨然钦差大臣，在延安作长篇报告，毛泽东等“洗耳恭听”。就连张国焘，也有点看不下去。他在《我的回忆》中写道：
王明当时俨然是捧着上(尚)方宝剑的莫斯科的“天使”，说话的态度，仿佛是传达“圣旨”似的，可是他仍是一个无经验的小伙子，显得志大才疏，爱放言高论，不考察实际情况，也缺乏贯彻其主张的能力与方法。他最初几天的表演就造成了首脑们一些不安的情绪……
王明回国之初，毛泽东曾对他谦让。只要稍微注意一下那一段时间里中共中央首脑们的合影，就会看到居中的总是王明，而毛泽东总是站在最旁边的位子。偶然有一两张是王、毛并列站在正中的照片，王明的脑袋只及毛泽东的肩胛。
王明回国不久，他和陈云、康生一起被增补为中共中央书记处书记。一九三七年十二月十五日，中共中央成立了筹备中共“七大”的委员会，以毛泽东为主席，以王明为书记。三天之后，王明和妻子孟庆树同周恩来夫妇及博古一起去武汉，同国民党代表陈立夫进行国共合作秘密谈判。从此，王明任中共中央长江局书记。
王明和毛泽东之间的分歧和斗争，日益表面化。
那时，日军大举侵略中国。大敌当前，中共表示愿和国民党结成统一战线，共同抗日。王明提出了“一切经过统一战线”、“一切服从统一战线”的口号，而毛泽东则坚决主张中共在统一战线中必须保持独立自主。毛、王之间，不光是政见不同，而且王明明显地表现出对毛泽东领袖地位的觊觎。他擅自拟订了中共中央委员名单。他在武汉时，经常以中共中央名义，擅自对外发布宣言，甚至以毛泽东名义发表谈话。他还提出要求，把中共中央机关刊物《解放》从延安迁往武汉……由于他的政见与毛泽东不同，因此由他在武汉擅自发表的中共中央宣言，与延安毛泽东的主张不同，在外界造成恶劣的影响。
王明深知欲取毛泽东而代之，最为关键的一步棋，那就是共产国际的表态。终于，王明走出了一步险棋：一九三八年五月二十六日至六月三日，毛泽东在延安抗日战争研究会作了长篇演讲《论持久战》。毛泽东把这一重要著作派人送往武汉，交给《新华日报》发表。《新华日报》是中共在国民党统治区所办的一份公开发行、很有影响的报纸，一九三八年一月十一日在武汉创刊。王明扣下了《论持久战》，不同意在《新华日报》上发表，只同意印成小册子。就在这时，有一位苏联人要从武汉回莫斯科，王明暗中托他密告季米特洛夫和斯大林，毛泽东的《论持久战》存在原则性的错误……王明期待着来自莫斯科的指示。