就在毛泽东结束了在闽西的半年的沉默，闯进赣南，打开了新的局面的时候，他又遭到了猛烈的打击。
这一回新的打击来自中央，来自他的老朋友李立三!
一九三○年三月，周恩来由上海去苏联参加联共(布)第十六次大会，并向共产国际汇报工作后，中共中央的领导权便完全落到了李立三手中。
李立三开始实行他的“左”倾冒险机会主义路线。
一九三○年六月九日，柏山(即李立三)在中共中央政治局会议上讨论关于目前政治任务决议案草案时，对毛泽东提出了尖锐的批评。
李立三如此说：
在全国军事会议中发现了妨害红军发展的两个障碍，一是苏维埃区域的保守观念，一是红军狭隘的游击战略，最明显的是四军毛泽东，他有他一贯的游击观念，这一路线完全与中央的路线不同。他以为江西是革命首先胜利的区域，条件是：一、资产阶级弱，二、无地方军阀，三、帝国主义的力量弱。他对红军的发展，则完全是游击战争的观念。这一问题必须要根本解决。游击战争的战术已不适合于现在的形势……《柏山在中央政治局会议上关于目前政治任务决议案草案内容的报告》，中国人民解放军政治学院党史教研室编：《中共党史教学参考资料》，第十四册。想当年，这位李立三看了《二十八画生征友启事》去见毛泽东时，羞羞答答“没有明白表示意见”。在毛泽东面前，李立三是个“小弟弟”。如今，李立三把持了中共中央领导权，批评起“四军毛泽东”来，一点也不客气。
李立三挖苦毛泽东的“游击战争的秘诀”，是“逃、跑、走”。
据云，李立三的嘴甚大，他常给朋友表演“绝技”：把拳头伸进自己的嘴里，转了一圈，再把拳头取出。此刻，他张着大嘴，正在大声鼓吹他的路线：红军“需要夺取中心城市，向敌人主力进攻，向交通中心发展”。确实，毛泽东有着一条“完全与中央的路线不同”的路线。他的游击战争经验，是近四年红军作战切切实实的总结。然而，坐在上海亭子间里的李立三，却要对毛泽东进行“根本解决”!
六天之后——一九三○年六月十五日，李立三以中共中央的名义，给红四军前委，即毛泽东，下发了命令式的一封信。信的措辞，是异常激烈的：
你们固执过去的路线，主要的原因是你们没有了解整个革命形势的转变。这的确也难怪你们，因为你们处境太偏僻了……你们应当深刻的了解自己的错误，按照中央的指示转变你们今后的路线……如果前委有谁不同意的，应即来中央解决。《中央致四军前委的信》(一九三○年六月十五日)，中国人民解放军政治学院党史教研室编：《中共党史教学参考资料》，第十四册。李立三强调，“一省或数省首先胜利的革命形势正在成熟”。他要求毛泽东率红四军“向中心城市与交通区域进攻”!光是写信、下命令还不够，他还特地指派了中央特派员涂震农向红四军传达、督战。李立三此时是上级，毛泽东是下级；李立三此时代表中央，毛泽东代表地方。按照“下级服从上级，地方服从中央”的组织原则，毛泽东不能不执行来自中共中央的命令：进攻南昌!然而，脚踏实地的毛泽东，当然掂量得出进攻南昌该付出多少血的代价。
毛泽东又一次显示了他的聪明：七月十一日，毛泽东在江西兴国县城北雨坛脑召开了红军和地方武装人员的万人誓师大会，摆出了向南昌进军的架势。
七月二十四日，毛泽东、朱德率部攻克清江县樟树镇，歼守敌两个营。二十六日，攻克离南昌不远的高安县。七月三十日，毛泽东率红一军团攻入南昌近郊新建县的西山。毛泽东在这里召开军事会议，说服部队不要进攻南昌，以避免惨重的损失。
八月一日那天，毛泽东派出罗炳辉带了几十个人到南昌赣江对岸的牛行车站，乒乒乓乓放了一通枪，举行“八一”示威。南昌城里一阵紧张，正欲派出军队反击，毛泽东的部队已不见踪影——早已朝奉新、安义县转移了。
彭德怀的红三军团接到李立三的命令：进攻长沙!李立三的“宏伟计划”是毛泽东攻南昌，彭德怀取长沙，然后会师武汉!彭德怀执行了命令，率部乘军阀混战，长沙空虚之际，于七月二十八日攻入长沙，当即宣布成立“湖南省苏维埃政府”，以李立三为主席。
李立三闻讯大喜。正在这时，何键调集十五个团，南北夹击长沙。幸亏彭德怀急急率部撤退，才算避免了全军覆没——占领长沙不过十一天而已!李立三得知毛泽东佯攻南昌，彭德怀退出长沙，大骂他们右倾，急令毛泽东的红一军团会同彭德怀的红三军团组成红一方面军，再攻长沙。
毛泽东只得从命，和彭德怀部队一起再攻长沙。这时，何键坐镇长沙，拥有四万兵马，远非上次那么空虚。毛泽东为避免红军损失，屯兵长沙城下。
何键得知毛泽东之妻杨开慧在长沙板仓，便悬赏一千大洋“捉拿毛杨氏”。杨开慧不幸和儿子毛岸英一起被捕，被押往长沙。杨开慧在狱中遭到严刑酷虐。各界闻杨开慧被捕，纷纷来人、来电要求保释。何键说：“只要杨开慧同意登报与毛泽东脱离夫妻关系就行了，其他都不必审讯。”杨开慧冷眼相对，坚决拒绝。一九三○年十一月十四日下午一时，杨开慧在长沙浏阳门外识字岭被杀，年仅二十九岁。
毛泽东后来从报上得知杨开慧牺牲的噩耗，当即写信给杨开慧胞兄杨开智，痛悼道：“开慧之死，百身莫赎。”毛泽东还寄款为杨开慧修墓立碑，碑上刻“毛母杨开慧墓男岸英、岸青、岸龙刻民国十九年冬立”。
毛泽东深知长沙城防坚固，易守难攻，只能采取围城，然后设法诱敌出城，聚而歼之。好不容易引出敌人一个师，一举歼灭，由此士气大振，要求攻城的情绪也就猛然高涨。李立三又连连催促进攻长沙，毛泽东不得不在九月十日签署《强攻长沙命令》。
命令下达后，红军发动强攻。何键的部队在长沙四周打了木桩，架上电网。红军买了几十条水牛，牛尾上绑棉花，浇了煤油，点火之后，水牛狂怒，朝电网冲去，才打开了缺口。可是，电网之后有壕沟，有工事，红军一次次冲锋，一批批倒下，损失惨重。毛泽东决定撤围。就在这时，李立三派来的长江局代表周以栗，要求毛泽东坚决执行中央命令，于是再度对长沙发动进攻。
毛泽东与周以栗彻夜长谈，陈述了不能再攻长沙的原因。他写下一封致中共中央的信，说明了退兵的理由，交给周以栗带去。长沙一仗，使红一军团损失一千六百余人，红三军团的损失人数也与红一军团相近。于是，毛泽东在九月十三日带着部队撤退，退往湖南株洲。毛泽东的意图是带部队回到赣南。十月三日，毛泽东率部包围了江西南部重镇吉安县城。午后二时，毛泽东下达了对吉安发起总攻的命令。这一仗打得很漂亮，一下子缴获了上千枝枪。拔掉了吉安这钉子，使赣南一片红色，只剩赣州一座孤城未克。十月十七日，毛泽东率部抵达江西中部的峡江县，收到中共湘东特委九月以及九月以前发出的三封信，转达来自中共中央的命令：再度进攻南昌!毛泽东无奈，于十月十九日复函中共湘东特委：“我们目前的行动，是前去占领南浔路，进攻南昌九江消灭敌人……”正在毛泽东十分为难的时候，中共中央发生了重大变化。那是由于中共中央设在上海，而那时交通不便，信息不灵，毛泽东尚不知李立三已经下台!八月下旬，瞿秋白、周恩来从苏联回国，制止了李立三的“左”倾冒险错误。九月二十四日，在瞿秋白、周恩来领导下，中共六届三中全会在上海召开，宣告结束了李立三“左”倾冒险错误路线。虽然毛泽东没有出席中共六届三中全会，但是他被选为中共中央政治局候补委员。等于恢复了他在八七会议时的党内地位——他是在一九二七年十一月中共中央临时政治局扩大会议通过《政治纪律决议案》被开除政治局候补委员职务。经过了将近四个春秋，他这才终于重新当选为政治局候补委员。
直至一九三○年十二月上旬，从中共中央来了一位“大员”，毛泽东这才详细得知中共六届三中全会的情形。在此之前，中共中央派来的只是交通员、巡视员，这一回派来的却是一位政治局委员!这表明中共中央越来越重视朱毛红军了。
派来的政治局委员，当时名叫“江钧”，即项英。项英是织布工人出身，所以在中共“六大”强调工人成分时，他不仅进入了政治局，而且成了政治局常委，在党内的地位远远高于毛泽东。他甚至还当选为共产国际监察委员会委员。斯大林会见过项英，夸奖过他，还送了一支手枪给他，这使项英在中共党内的声望骤升。
自一九三○年八月起，项英又兼任中共中央长江局书记。
项英传达了中共六届三中全会的决议，传达了对李立三的“左”倾冒险错误的批判。内中，还传达了六届三中全会作出的《组织问题决议案》，决定立即在苏维埃区域建立中央局，以加强和统一中共中央对各苏区党的领导。这一新的机构，命名为“中共苏区中央局”。显然，这“中共苏区中央局”，成了苏维埃地区的中共最高领导机构。关于成立“中共苏区中央局”，早在一九三○年八月二十九日，中共中央的《中央关于在湘鄂赣三省成立苏区中央局给长江局的信》中，已经指出：“中央决定在湘鄂赣三省苏维埃区域中，成立苏维埃的中央局，以指导所有的苏维埃区域中的工作。”
中共中央派出的组织中共苏区中央局的最初人选是关向应。关向应是满族人，一九二四年曾赴莫斯科东方劳动者共产主义大学学习，回国后担任中国共产主义青年团中央委员会书记。只是关向应赴任时，因道路阻隔，半途而返。
一九三○年十月底，中共中央决定改派“江钧”前往苏区。中共中央在致毛泽东的信中写及：“苏区中央局在江钧同志未到达以前，可先行成立，暂以泽东同志代书记。”可是，当时正忙于作战，拟议中的中共苏区中央局并未建立起来。直至项英到达苏区，这项工作才终于落实了。
一九三一年一月十五日，中共苏区中央局在江西宁都小布镇正式成立，书记并非毛泽东，而是周恩来。由于周恩来尚在上海，因此任命项英为代理书记。这样，项英成了苏区的中共最高领导。中共苏区中央局委员由九人组成：周恩来(未到)、项英、毛泽东、朱德、任弼时(未到)、余飞(未到)、曾山及湘赣边特委、少共中央各一人。其中的曾山是江西吉安人，当时任中共赣西南特委书记。一九三○年十月七日，在吉安成立江西省苏维埃政府，曾山当选为政府主席。一月十五日，在成立中共苏区中央局的同时，又成立了“中央革命军事委员会”，项英任主席，毛泽东、朱德任副主席。中央革命军事委员会为军事的最高领导机构。这样，在苏区，形成了项英、毛泽东、朱德“三驾马车”的新格局。项英成为苏区的最高首长。
李立三的下台，使毛泽东又渡过了一次政治危机。不过，项英当时并不认为李立三是路线错误，而只是策略的错误。项英的到来，并非彻底扭转李立三路线在苏区的影响，反而不时和毛泽东产生新的矛盾……