张之洞的外交思想，有一个发展变化过程，但其一以贯之的基本出发点是抵御列强干涉，维护国家主权。早在“清流”时期，张之洞即高张维护主权的旗帜。光绪五年（1879年），崇厚与俄国代理外交大臣签订《里瓦几亚条约》，中国仅收回伊犁一座孤城，却要割让大片土地，赔款五百万卢布。张之洞于为此上《熟权俄约利害折》，《评筹边计折》，力陈“俄约有十不可许”，虽“必改此议不能无事”，但“不改此议不可为国”，显示了维护领土主权完整的凛然正气。出任封疆后，张之洞面对“万国盟聘，事变日多”的态势，更深切地认识到维护国家主权的重要和艰难，并形成较为完整的外交思想。他认为：
中国与各国交谊，本无歧视，然办理内政自有主权，办理外交须有成案，外人断不能凭空强为干预。……中国毫无主权，任人干涉，其将何以为国！
虽然张之洞未能对列强侵华的经济—政治动因作出深入分析，但他清醒认识到这种侵略损害中华民族利权的严重性。他认为，西方列强有如“熊虎豺狼，名异实同，无不噬人者。”在近代世界强列政治中，“权力相等，则有公法，强弱不侔，法于何有？”万不可寄希望于国际公法。唯有在增加国力的基础之上，实有战心，“实有战具，而后可以为讲之地也。”张继煦概括张之洞所主持的对外交涉的特点是，“光明磊落，推诚布公，可者与之，不可者拒之，毋逆诈以资口实，毋通融以贻后患。”“与外人周旋，遇无理之要求，国体所关，及人民利益之宜保障者，开始即严加拒绝，虽百端恫喝，不为所撼。”揆诸史实，确为的论。
对于李鸿章主持朝廷妥协外交，割让国家政治、经济、军事主权以苛安一时，张之洞一再表示强烈的不满。光绪二十四年（1898年），张之洞在比较各国外交时论道：“今日五洲各国之交际，小国与大国交不同，西国与中国交又不同。即如进口税，主人为政，中国不然也。寓商受本国约束，中国不然也。各国通商，只及海口，不入内河，中国不然也。华洋商民相杀，一重一轻，交涉之案，西人会审，各国所无也。”他认为“政府一定宗旨”当是“所有自有权利，无论系何地，皆不愿专让他人。无论何国，无论在何处，亦不应占我各项权利。”为此，他与李鸿章之间多生扞格，以致军机处不得不出面调解，一方面称李鸿章“身处其难，原多委曲，然时有不受商量之失”，一方面责备张之洞“虑事固深，而发言太易，亦未免责人无已。”李鸿章主持贫弱虚空之老大帝国的外交事务，“身处其难，原多委曲”，固非空言；张之洞不在其位，而谋其政，“发言太易”，亦属实情。李鸿章因此而有意引张入枢府，让他分尝当事人之苦头，但却为之洞所拒。不过，张之洞于地方疆吏职守之内，在维护国家主权，保护民众权益方面，确是毫不含糊，尽责尽力，口碑流传民间，实绩载于史册。
张之洞直接经办涉外事务，始于两广总督任内。从一开始，他就认定，主权问题，绝无退让余地。他在给广东臬台的电报中强调：“粤省洋务，不宜迁就，凡仆所坚持者，皆万不可许。”当时广东全省常税为总税务司英人赫德控揽，之洞认为此万不妥，应力争收回税权。他一再陈说利害：“赫德揽收全粤常税，力挤监督”，其心“狡而毒，意在全纲中国利权”，“既夺全粤之税，必笼全粤之厘……将来不尽夺各省海口长江之利权不止”，“今以洋员全夺地方官之权，挠我内政，以后粤省虎门以外纵横数百里耳目所习，将不复知有华官法度，非特利权有损，并干事权有妨”。之洞进一步说明：“广东为中华海疆第一道门户，粤防驰则沿海皆为兵冲，粤力尽则南洋更无可恃，此事关涉重要，臣等属与司道以下各官筹议，无不同切隐忧。”他表白此议绝非为广东一省争利，而在争国家主权，申明自己“断不至为粤省地方官与税司争权，况无损粤饷，更何必为粤省司局与税司争利，特以中外大防所系”，故不得不“痛陈管蠡，上达宸聪”。对于列强势力以种种形式渗入粤省各地，之洞保持高度警惕。光绪十三年（1887年），琼州道报告，有洋医冶善基在那大地方设局行医。之洞立即电示：“此事万不可行，洋人用意甚深谲，每藉行善事购地起屋，影射侵占，招引族类愈推愈广，遂成世业，为害无穷。”命琼州道将其驱逐，“勿任久踞滋弊。”
第二次鸦片战争以后，华人出国佣工、经商者日众。广东为出国人数最多的省份之一。华裔桥民在欧美、东南亚及澳洲各地辛勤劳作，为繁荣当地经济、文化，贡献了自己的力量。但是，从八十年代开始，美国、澳大利亚先后通过“排华法案”，形成迫害、驱逐华侨的逆浪。在这种情形下，维护国家主权，保护华侨正当权益，便成为张之洞在两广总督任内的一大德政。他得悉旧金山等地华侨被杀害，商店、住房被烧毁的确实情况后，立即约请美国公使田贝来广州会谈，严正警告美方，如不立即停止迫害华侨，广东方面将以牙还牙，驱逐在粤的的美国侨民。他还电请总理衙门，通过外交途径，要求美方惩处凶犯，赔偿损失，并保证不再发生类似事件。光绪十二年（1886年），张之洞专奏《会筹保护侨商事宜折》，提出政府应派员常驻华侨聚居地，与驻在国方面妥为协商，保护华侨利益，体现国家尊严。在他的推荐下，记名总兵王荣和、内阁侍读盐运使余璡二人出使东南亚及澳大利亚等地，与各地当局恰商华侨事宜，所到之处，“华民欢呼爱戴，望派领事极殷”。后来王荣和出任驻菲律宾领事，张之洞又托他赠送中华文化典籍与侨胞，以期“聪明志气之用，得以扩充而愈开；水源木本之思，益将深固而不解。”
西方基督教自唐代即传入中国，但长期未得广泛流传。明末清初大批传教士东来，基督教始于皇室及上流社会内传播，但不久亦遭康熙、雍正二帝的禁绝。鸦片战争以后，教禁渐开。《中英南京条约》规定，“耶稣、天主教原系为善之道，自后有传教来至中国，一体保护”。《中美望厦条约》也载明：“除了传教士能在五口传教之外，还可以建立教堂。”从此，西方教会势力迅速渗透中国各地。由于基督教义与中国传统儒教宗旨迥异，文化冲突势所难免，加上部份传教士及教民依仗列强侵略势力欺压百姓，为非作歹，所以六十年代以后，各地教案迭兴。张之洞抚晋、督粤，移节湖广，都经手处理了一批教案。光绪八年（1882年），张之洞在《设立教案局片》中论及山西各地教民冲突的起因时说：“缘奸民持其护符无理生衅，该教堂包揽袒庇，……教堂日横，民怨日深”，“详核新旧各案，皆悉教曲民直，又皆地方事体，无关传教之事”。为了保护人民正当权益，惩处刁顽教徒，他专设教案局，于发生教案后，衡量事理，依据条约，分别准驳。对逞刁之教民，将其驱逐，对生事之教士，责令主教撤换。中法战争期间，法领事法兰亭称开战以后，广东全省教堂损失共值三十余万元，要求赔偿。张之洞“正言力拒”，驳其“荒谬实堪发指”，“此事万无许理，分文不能偿给”。在处理九十年代湖北武穴、宜昌、长乐←川等地教案时，张之洞一方面固然视民为“匪”，严加弹压，另一方面也从维护国家主权的立场，对列强的无理蛮横要求以有力抵制。英国领事称武穴教案为“谋杀故杀，放火抢劫”，张之洞驳曰：“哄闹混殴非谋杀，多人共殴一人非故杀，失火延烧非放火故烧，攫取零物非抢劫”，并拒绝“一一拿办”旁观者的无理要求。对于宜昌教案，之洞认为“愚民集众滋闹，固属不应，而该堂之不遵告诫，启嫌误事，亦不能辞其咎。”在《札江汉关道照会英领事饬黄州教士回汉文》中，张之洞诘问道：
今如教士到境，民情既不愿其来，而教士又坚持而不肯去，不自责其传教之无方，而责人以保护之不力。西教之道，果如是乎？在教士有冒险之虑，在地方官有掣肘之患。教士游历，并无定在，岂能处处皆以兵力弹压，此非入内地传教也，特入内地生事耳。
对于法国领事要求派兵保护教堂并严办襄阳各案，之洞据理相争：中国军队驻扎何地，“有关机宜，惟当局者能知其扼要，岂外人所得搀预议论。”如果法国教士身家不保。自为该领事分内应办之事，若教民身亡，自有地方官申愬，不惟教士不应干预，即该领事亦不得越俎，应听地方官自行审办，此乃有关中国主权之事，不可含浑。”该领事将教民相提并论，亦属不合。”
总之，张之洞处理教案，“以保主权，守条约，卫人民为主旨”，不卑不亢，不像有些疆吏一味妥协，”惧酿重大交涉”，“多杀无辜，以谢外人”，体现了一个正直官僚的爱国立场与守土护民的责任心。
租界，是两方列强在半殖民地的中国肌体上滋生的赘疣。张之洞对于通商口岸租界之开辟深以为虑。他认为“上海旧日各租界，名为中国境内，实已与各国土地无异”，中国主权丧失殆尽。对于各国急欲扩大租界地面，之洞更是忧心忡忡。“今日急务则莫如限制洋人于租界外占地一事为最重”，否则，“流弊无穷，不堪设想”。他针对各国占地，先筑马路，继则设捕房、挂路灯、编门牌的“蚕食”伎俩，决定“凡租界外洋人马路已到之处，即于其地接造马路一段，迎头拦截，彼自不能轶出范围”。同时严禁华人私卖土地与洋人，如有违者，严治其罪，并将该地充公，地价追缴入官，光绪二十八年（1902 年），汉口法领事要求拓展租界至芦汉铁路所经之地面，张之洞坚决拒绝，“铁路所经，乃两旁之地，必须全归中国管理，断断不容旁落。距铁路六十里之界，断断不能逾。法领事终不能再有所要挟。”这些举措虽不可能从根本上扭转中国沦为半殖民地的厄运，但它毕竟在一定程度上抵制侵略势力的扩张，维护了国家权益。在对外交涉中，张之洞每每挺身维护中国民众权益，毫不退让，即便挂冠而去也在所不惜。光绪二十八年（1902 年），德国美最时洋行驻汉口分行欲在汉江安设趸船。张之洞认为其选中之地紧靠龙王庙码头，有碍官商民船渡江，夏秋涨水之际，趸船锚链必然对往来船只安全构成严重威胁，坚持不许。德方通过外务部压之洞就范，”耸以危词，意在必得”。之洞义正辞严予以驳斥：“德使只知保护美最时一家利益，不知华民权利亦须存留，华人性命尤须保护。”“若美最时趸船果设，吾不能见湖北百姓，只有不作官耳。”双方相持年余，以德方退让告终。张继煦曾这样总结张之洞在湖广总督任上“交涉之能事”：
“一案发生，必先从情理法三者研究其结果，即据以为交涉之主旨。任何术骗威胁，百变不离其宗，案求速结，大致议妥，然后报告于中央。久之外人知公之不可要挟，则迳向中央抗议，以冀达其目的。然往往中央允许，而公痛陈利害，仍坚持其初议。外人知无可冀，亦徐就范围。”
考其事迹，这段评论大体符合张之洞出任封疆期间惨淡经营外交事宜的实际情形，而这在晚清疆吏流行”软骨症”的时局中，尤显其凛然正气，难能可贵。