贞观八年（６３４年）夏天，长孙后随太宗来到九成宫，谁知一病不起。有一天晚上，守卫九成宫的柴绍向太宗汇报，言宫外山坳里有异常火光，太宗警觉，遂披衣而起，要到宫墙上去察看。长孙后不顾体弱，强撑着叫人抬着她跟着太宗，宫司谏止，长孙后说：
“皇上震惊，我怎可自安？”
自九成宫回长安后，长孙后的病仍不见好转，侍疾的太子李承乾对母后说：
“医药用尽，尊体不瘳，请奏明父皇，大赦天下，并人入道，借以积福累德，求得上天的帮助。”
长孙后不许，对儿子说：“死生有命，非人力所支。若修福可延，吾不为恶，使善无效，我尚何求？且大赦之令，乃国家大法，佛、老异方教耳，皆上所不为，岂能以我之病而乱天下法度！”
太子李承乾还是想请大赦，但自己不敢跟父皇说，于是找到房玄龄，把皇后的原话一学，房玄龄于是又前去奏明太宗。
太宗正为皇后的病发愁，听房玄龄传皇后的原话后嘘唏不已。为了让病中的长孙后高兴，太宗遂决定将后亲生女儿长乐公主下嫁长孙无忌之子长孙冲。长乐公主也是太宗最疼爱的女儿，及将出降，乃敕所司定嫁资高于长公主数倍，魏征闻知后，当即入见，对太宗谏道：
“昔汉武帝将封皇子，帝曰：‘朕子安得同于先帝子乎！’然既然叫长公主，就应该尊于公主。情虽有差，义无等别。若令公主礼有过长公主，恐道理上说不过去，愿陛下三思之。”
太宗本意是为了让皇后高兴，于是把魏征的话转又说给皇后听，病榻上的长孙后感叹地说：“尝闻陛下重魏征，弄不明白怎么回事，今闻其谏，实乃魏征能以义制主之情，可谓正直社稷之臣矣。妾与陛下结发为夫妇，曲蒙礼待，情义深重，每言必候颜色，尚不敢轻犯威严，况在臣下，情疏礼隔，所以韩非为之说难，东方称其不易，良有以也。忠言逆耳利于行，有国有家者急务，纳之则天下太平，杜之则政纲紊乱，诚愿陛下详查其中的意思，则天下幸甚！”
太宗连连点头，表示听从魏征的谏言，将长乐公主的嫁资降与长公主一般齐。为了表彰和鼓励魏征，太宗还根据长孙后的建议，遣中使拿五百匹帛以赐魏征。
在病榻上盘桓两年后，贞观十年（６３６年）六月，长孙后病重，时房玄龄因一件小事被停职反省，长孙后向太宗谏道：
“玄龄久事陛下，预奇计秘谋，非大故，愿勿置也。”望着长孙后的病容，太宗心疼不已，当即传旨让房玄龄官复原职。
长孙后也自知不久于人世，乃拉着太宗的手嘱咐道：
“妾家以恩泽进，无德而禄，易以取祸，不要授以权柄，但以外戚奉朝足矣。妾生无益于时，死不可以厚葬，且葬者，藏也，欲人之不见。自古圣贤，皆崇俭薄，惟无道之世，大起山陵，劳费天下，为有识者笑。但请因山为垅，无起坟，无用棺椁，器以瓦木，约费送终，是亡不见忘也。”
有这等高风亮节的皇后，如今病重难医，太宗自是痛惜不已，只得含泪连连答应。长孙后又最后嘱咐道：
“再一次请陛下纳忠容谏，勿受谗，省游畋作役，则妾死而无恨！”十年六月己午这天，长孙后崩于立政殿，年仅三十六岁。十一月庚寅，葬于昭陵。谥曰文德。太宗亲自书写墓志。
长孙后曾经根据故往的故事，著《女则》十篇，其中一篇论斥汉之马后不能裁抑外家，使与政事，乃戒其车马之侈，此谓开本源，恤末事。书成后，长孙后常告诫左右：
“此书本是留我自己看的，没有什么条理章法，不要让至尊看见。”长孙后去世后，宫司才将这部书交给太宗，太宗抚着书哀恸不已，拿着书来到朝堂，对群臣说：
“皇后此书，足可垂于后代。我岂不达天命而不能割情乎！以其每能规谏，补朕之缺，今不复闻善言，是内失一良佐，以此令人哀痛！”
太宗思念皇后不已，于是令人在宫苑中造一座高台，每每登上展望昭陵。一天，太宗引魏征同登高台，问魏征：“卿见陵墓否？”
魏征默视良久，方道：“臣昏眊不能见。”
太宗乃指昭陵方向以示魏征：“看不见吗？皇后所葬之处昭陵。”
魏征抹了抹眼角，说：“臣以为陛下望献陵，若昭陵原是早见哩！”太宗一听，为之泣下，乃令毁去高台。
先后平定东突厥和吐谷浑后，太宗又把视线转向了高昌国。高昌辖境在当今新疆吐鲁番一带，是中西交通的要道，丝绸之路的必经之地。贞观四年（６３０年），东突厥颉利战败被俘后，高昌国王珪文泰，曾亲至长安，打开了唐与西域的通道。及至吐谷浑败亡，麹文泰感到害怕，于是带了许多贡物，与妻子一起来到长安，晋见太宗。太宗以礼相待，并赐麹文泰妻子宇文氏姓李。
后来，高昌王卵翼于强大的西突厥，对途经高昌的使唐的西域贡使，任意克扣、抢夺，扰乱西域与唐朝的联系。不久，高昌又与西突厥联手，进攻唐属国伊吾，伊吾向唐廷乞援，太宗乃颁诏高昌，严词诘责，并召其大臣阿史矩，入朝议事。麹文泰不听，只是派一个长史来长安应付一下。其后，麹文泰又联合西突厥，击破唐的另一附属国焉耆。太宗大怒，乃遣虞部郎中李道裕前去问罪，并促令麹文泰入朝。